Tytul: Genetyka Autor: Praca zbiorowa Przedmowa Celem niniejszego podr�cznika jest zapoznanie studenta z najwa�niejszymi zagadnieniami i � kierunkami rozwoju genetyki medycznej. Autorzy maj� nadziej�, �e genetyka medyczna, traktowana dotychczas zdawkowo w nauczaniu przysz�ych polskich lekarzy i nie uwzgl�dniana w zasadzie w planie studi�w, po kilkunastnletnich zaniedbaniach otrzyma nle�ne jej miejsce w nowym zreformowanym programie nauczania w polskich akademiach medycznych. Podanie bowiem chocia�by podstawowych wiadomo�ci z zakresu gen-etyki klinicznej jest konieczne, aby wykszta�ci� lekarza maj�cego pe�ne spojrzenie na patogenez�, leczenie i profilakty� chor�b. Mam nadziej�, �e podr�cznik ten, pomimo wielu brak�w, b�dzie istotnym krokiem w rozwoju genetyki medycznej w naszym kraju, a to, �e jest pierwszy, stanowi nie tylko cz�ciowe usprawiedliwienie jego niedoskona�o�ci, lecz tak�e jest zapowiedzi� ukazania si� dalszych jego wyda�, daj�cych pe�niejszy obraz tej szybko rozwijaj�cej si� dyscypliny wiedzy. Jest moim mi�ym :obowi�zkiem podzi�kowa� za cerme uwagi i sugestie dotycz�ce niniejszej ksi��ki: Pani Profesor Danuc�e Ro�ynkoz.uej, Panu Profesorowi Atotz�e7n,u Horstozu�, Panu Profesorowi Jacko'u>� P�etrzykaw� oraz Panu Profesorowi Ignacen,u Waldow�. Kzysztof Boczkotusk� Warszawa, 2 V 1988 Spis tre�ci I. Znaezenie genetyki w praktyce lekarskiej (P. Czerski) . . . 11 Ro�w�j i znaczenie genetyki medycanej . . . 12 Podzia� chor�b genetycznych. . . 13 Genetyczne obci��eiiie populacji . . . 16 Cz�sto�� wyst�powania chor�b genetycznych . . . 16 Stopie� obci��enia chorob� genetyczn�. . . 20 Farmy i mo�liwo�ci opieki genetycznej . . . 22 Podsumowanie. . 23 II.Informacja genetyczna (K. Boczko2tski) . . . 25 Przekazywanie imformacji genetycznej kom�rkom potomnym . . . 25 InterEaza . . 26 Przebieg mitozy . . 27 Przebieg mejozy . . . 28 Por�wnanie mitozy i mejozy. . 35 Chemiczny �k�ad chromasom�w i rola DNA . . 3B Realizacja inforrnacji genetycznej . . . 38 Mutacje . . . 42 Struktura chramatyny. . . . 43 Podsumowanie. . 44 III.Chromosomy cz�owieka i ieh aberracje (K.Boczkowsk�). . . 45 Lic�ba i kszta�t chramosom�w . . 45 Ks�ta�t chromosom�w, . 45 Prawid�owy kariotyp cz�owieka. . . 46 Aberracje chromosom�w i ich powstawanie . . 48 Aberracje s�rukturalne . . . 49 Aberracje liczbowe . . 54 Zapisywanie wynik�w bada� cytogenetycznych . . . 5B Metody badania chromosom�w. . 61 Podsumowanie. . 62 IV.Aberracje chromo��m�w p�ciowych (K.Boczkawski) . . 63 Genetyczna determlnacja p�ci . . 64 Chromatyna p��owa . . 66 Chrornatyna �ciowa X Cia�ko Y . . . 69 Genetyc�xsa rola heterochromatyny . . 70 Zesp� Klinefeltera . . . 71 Badania cytogenetyczne . . . 72 Pochodzenie dodatkowego chromosomu X. . 73 Wiek rodzic�w. . 74 M�czy�ni XX. . 75 M�czytni XYY. . 77 Kobiety XXX. . . 77 Zesp� Turnera . . . 78 Etiologia i ptogeneza. . Bdania cytogemetycme . . . 80 Pochodzenie chromosomu X. . . . 84 Czyta dysgenezja gonad. . . , . . . 85 Zesp� niewra�liwo�ci na .ndrogeny . . . . 8B Podsumowanie. 7 V. Aberracje autosomalne (K. Boczkowski) . Zesp� Downa. Translokacja zr�wnowa�ana. . . . 92 Mozaikowo�E . . . . 93 Rodzinne wyst�powanie zespo�u Downa. . . 93 Badania ermatoglificztse. Wsp�istnienie zespo�u Downa i zpo�u Klinefeltera. . . 94 Zwi�zek zespo�u Downa z �ia�aczk�. . Zale�no�E zespo�u Downa od wieku matki lub ojca. Ryzyko urodzenia drugiego dziecka z zespo�em Downa. . . Trisomia chromosom�w a>r 13- zesrpb� Pataua. Trisomia chromosom�w nr 18- zesp� Edwardsa. . Delecja ramion kr�tkich chromosombw nr 5- zesp� "cri du chat" . . 101 Inne zespo�y autosomalne . . .101 Aberracje liczbowe. . . . . 101 Aberracje strukturalne . . . 101 Triploidia d tetraploidi . . . . 102 Procesy nowotworowe . . . . 102 ftodzinne wyst�powanie aberracji chronxsoswmalnych. .. . 105 Podsumowa�ie. . . . . 105 VI.Badenia cytogenetyczne w wybranych grupach populac,jn,ch (K.Bocz- kowskl7 . . . . lOB Badania cybogenetyczne p�od�w z poronie� samoisbnych. . . IOB Badania cytogenetyczne u noworodk�w . . . . 109 Badania cytogenetyczne u siedmi- i o�mioletnich dzieci. . . I10 Badania cytogenetyczne u os�b nie przystosowanych spo�ecznie oraz u os�b upo�ledzonych umys�owo . . . 111 Podsumowanie. . . . . 112 VII.Dziedziczenie jednoenowe (J.Zaremba) . . . 113 Odkrycia Mendla. . . . 113 Dziedziczenie autosomalne dominuj�ce i recesywne. . . . 114 Dziedziczenie 5prz�one z p�ci�.. . . 119 Wybrane zagadnienia dotycz�ce dziedzlczenin 7nogenawego . . . 122 Proporcja genetyczna - spos�b uwalniania si� od b�Gdu nelokcji. . 122 Kodominacja . . . . 124 Mutacje. . . 125 Niezale�na segregacja,rekombinacja d ap�eie. . . . 128 Mapowanie gen�w w genomie cz�owieka. . . . 129 Liczba gen�w datychczas zidentyfikewanych u cz�owiekn. . . . 130 Podsumowanie . . . 131 VIII.Uwarunkowanie wieloczynnikowe (I. wald). . . . 132 Genetyka cech ilo�ciowych a genetyka mendlowsk:a. . . . 132 Badanie blitni�t . . . . 133 Badanie dzieci adoptowanych . . . . 134 Miary stosowane w analizie cech uwarunkowanych wieloczynnikowo . 13B PVlodele wieloczynnikowego uwarunkowania chorbb . . . . 138 Niejednorodno�E genetyczna. . . . . 141 Podsumowanie. . . . . 143 IX.Czynnihi genetyezne w patogenezie chor�b (1.Wald) . . . . 144 Dziedziezno�E a �rodowisko.Ich zola w procesie powstawania choroby . 144 Poziomy analizy chor�b genetycych. . . . 14B Patologia molirularna - hemoglobinopatie . . . . 147 Enzymy i inne bia�ka . . Defekty strukturalne. Post�py genetyki a klasyfikacja chor�b . Genetyka a nowotwarzenie . Post�py gnetyki a diagnostyka . Post�py genetyki a leczenie. Podsumowanie. X. Analiza rodowod�w (E. Manikot.ska-Czerska). . Zbieranie i zapis danych rodzinnych . . Przyk�ady analizy rodowod�w. . Dziedziczenie cech autosomalnych recesywnych Dziedziczenie cech autosomalnych dominuj�cych . . Dziedziczenie cech kodominuj�cych i cech po�rednich . Dziedziczenie cech sprz�onych z chromosomem X . Dziedziczenie nieregularne . . Fenotyp a analiza rodowodu. Sprz�enie cech a analiza rodawodu . . Podsumowanie. XI. Genetyka populacyjna (1. Wald) . Podstawowe poj�cia . Prawo Hardy'ego i Weinberga. . PolimorEizmy genetyczne. . Czynniki wp�ywaj�ce na odchylenie od r�wnowagi genetycznej. . . Spokrewnieie w populacji . Genetyka populacyjna i ewolucja . Podsumowanie. XII. Immunogenetka (A. Czlonkol.vslca) . Genetyczna kontrola syntezy immunoglobulin. . Budowa immunoglobulin. Determinanty antygenowe immunoglobulin . Geny odpowiedzialne za syntez� przeciwcia� . Antygeny grupowe . Grupy krwi . Uk�ad zgodno�ci tkankowej. . Geny koduj�ce receptor dla antygenu na limfocytach T. Podsumowanie. XIII. Farmakogenetyka i ekogenetyka (1. Wald). Podstawowe poj�cia . Warianty jednogenowe i w�eloczynnikowe. Lki a choroby uwarunkowane genetycanie . . Ekogenetyka . Podsumowanie . XIV. Poradnictwo genetyczne (P. Czersk�, E. Mnn�kowska-Czerska) . . . Weryfikacja lub ustalenie rozpoznania. . Ustalenie toku dziedziczenia choraby . . Zastosowan�e teorii prawdopodobie�stwa w poradnictwie genetycznym Genotyp pacjenta. Okre�lenie prognozy genetycznej . Okre�lenie prognzy genetycznej w chorobach jednagenowych . . Frognoza genetyczna w ma��e�stwach spokrewnianych Okre�lenie prognozy genetycznej dla pacjent�w obci��onych aberracj� chromosomaln� lub chorob� wielogenow� . . Porada genetyczna . Podsumowanie. XV. Diagnostyka prenatalna (L. W��n�et.skf) . Ocena kariotypu p�o�u . . Zastosowa�ie b3opsji trofoblastu w diagnostyce prenatalnej. . . . Rola ultrasonogr.afii w diagnostyce prenatalnej wad o�rodkowego uk�adv nerwowego. 227 228 229 230 231 234 236 Alfa-fetoproteina w diagnostyce otwartych wad o�rodkowego uk�adu nerwowego. Aktywno�E acetylocholinoesterazy w p�ynie owodniowym w wadach o�rodkowego uk�,adu nerwowego. . Diagnostyka blk�w metabolicznych i schorze� uwarunkowanych genetycznie . Zaburzenia przem;iany lipid�w . Zaburzenia przemiany w�glowodan�w . Zaburzenia przemiany aminokwas�w . Zaburzenia przemiany mukopolisacharyd�w . Scharzenia sprz�one z chromosomem X . Schorzenia o nie ustalonej etiologii. Fetoskopia. Badanie p�odu. . . Powik�ania . . Podsumowanie. . . XVI. Zastosowanie metod genetyki molekularnoj w diagnostyco chor�b genetycznych (P. Czerskt). . Zasady technik rekombinacji DNA. Zastosowanie rstryktaz. . Konstrukcja b'ibliatek i sond DNA. Klonowanie. Techniki hybrydyzacji . . Zastosowanie �ond DNA i hybrydyzacji. . Cytogenetyka przep�ywowa . Podsumowanie. . . S�ownik najcz�ciej u�ywanych termin�w genetycznych (K. Boczkottski.). . Literatura uzupe�niaj�ca. . Skorowidz rzeczowy. . I. Znaczenie genetki w praktyce lekarskiej Przemysaw Czeski Znajomo�� wsp�czesnej genetyki jest nieodzowna do rozumienia zjawisk biologicznych, w tym fizjologii i patologii cz�owieka, kt�re stanowi� podstaw� praktyki lekarskiej. Wszystkie ceehy danego organizmu powstaj� na pod�o�u informacji genetycznej, przekazanej przez organizmy rodzicielskie. Podczas rozwoju osobniczego i ca�ego �ycia poszczeg�lne obszary informacji genetycznej s� odczytywane i zostaj� zrealizowane w postaci cech trukturalnych i czynno�ciowych. M�wi si� o procesie wyra�ania (ekspresji) cech, kt�ry podlega wp�ywom �rodowiska. Realizacja �nformacji genetycznej (a niekiedy i tre�� tej informacji) jest modyfikowana przez czynniki �rodowiska. Tote� podstaw� rozumienia proces�w biologicznych stanowi znajomo�� mechanizm�w przekazywania cech dziedzianych i realizacji informacji genetycznej oraz interakcji pomi�dzy tymi mechanizmami i czynnikami �rodowiska. Wiedza ta powinna s�u�yE rozumnym pr�bom modyfikowania przebiegu tych proces�w. Zapobiegawcze i lecznicze post�powanie lekarskie nie jest za� niczym innym, jak tak� pr�b�. Ka�dy lekarz powinien wi�c uxnie� my�le� "genetycznie". Umiej�tno�� takiego my�lenia nabiera coraz to wi�kszego znaczenia w miar� gromadzenia wiedzy o interakcjach pod�o�a genetycznego z czynnikami �rodowiska oraz w miar� wprowadza�ia zmian w �rodowisku �ycia i pracy na skutek post�pu technicznego. Reakcje ustroju na czynniki �rodowiskabiologiczne, chorobotw�rcze (wirusowe i bakteryjne), �ywieniowe, chemiczne, fizyczne - podlegaj� genetycznej kontroli. St�d te� istotne jest, aby ka�dy lekarz - maj�c do czy�ienia z indywidualnym pacjentem - umia� dostrzec genetycznie uwarunkowan� swoisto�� odczyn�w jego organizmu. Maj�c za� do czynienia z grup� ludzi, nale�y umie� zidentyfikowa� osoby ponosz�ce ze wzgl�d�w genetycznych zwi�kszone ryzyko zachorowania na okre�lone choroby. R�wnie istotna jest umiej�tno�� identyfikowania os�b i rcdzin, ponosz�cych okre�lone ryzyko genetyczne, to jest ryzyko przekaz��ia chor�b genetycznych potamstwu. Osobne zagadnienie stanowi umiej�tno�� w�a�ciwego zaszeregowania okre�lonych chor�b i zespo��w do grupy chor�b genetycznych. We wszystkich starszych i w wielu wsp�czesnych podr�cznikach medycznych niedostatecznie om�wiono choroby genetyczne, a niekiedy wr�cz pomini�to genetyczne pod�o�e wielu chor�b. Wynika to z tego, �e dynamiczne post�py genetyki medycznej nie zd��y�y jeszcze w pe�ni przenikn�� do podr�cznik�w poszczeg�lnych specjalnoci. ll ROZW�J I ZNACZENIE GrENETYKI MEDYCZNEJ W i�gu ostatnich trzydziestu lat genetyka medyczna rozwija�a si� niezwykle szybko. Obecny stan tej d�iedziny pozwala przew�dywa� jej dalszy dynamiczny post�p przez nast�pne 10 lub 20 lat. Rozw�j ten jest zwi�zany z post�pami wiedzy w zakresie nauk odstawowych oraz z og�lnym post�pem technicznym i ekonomicznym. Trzy czynniki odgrywaj� szczeg�ln� rol� w rozwoju genetyki medycznej. Z punkhu widzenia lekarza praktyka najwa�niejszym z tych czynnik�w jest wzrastaj�ce zapotrzebowanie na genetyczn� opiek� zdrowotn�, obejmuj�c� diagnostyk�, leczenie, rehabilitacj� i profilaktyk� chor�b genetycznych wraz z poradnictwem genetyeznym. Zjawisko to wyst�puje szczeg�lnie wyrazi�cie w krajach rozwini�tych, w kt�rych zosta�y apanowane choroby paso�ytnicze, bakteryjne, wirusowe i z niedo�ywienia, w zwi�zku z tym wzrasta wzgl�dna cz�st�� chor�b genetycznych. Paprawa warunk�w bytu i pozromu lecznictwa powoduje wyd�u�anie si� okresu �ycia os�b chorych genetycznie. Uprzemys�owienie, nowe technologie i chemizacja produkcji �ywno�ci wprowadzaj� do �rodowiska pracy i �ycia codziennego wiele dotychczas nie spotykanych czynnik�w, z kt�rych liczne dzialaj� mutagennie. Tak wi�c choroby genetyczne i ich profilaktyka wysuwaj� si� na czo�o problem�w zdrowotnych w krajach rozwini�tych. Korzystaj�c z ich do�wiadcze�, kraje rozw�jaj�ce si� eoraz szerzej uwzgl�d�iaj� genetyk� medyczn� w ochronie zdrowia. Drugim, r�wnie istotnym czynnikiem s� post�py wiedzy w zakresie biologii, genetki og�lnej i molekularnej oraz genetyki cz�owieka. Doprowadzi�y one nie tylko do lepszego zrozumienia mechanizm�w dzied�iczenia i genetycznej regulacji czynno�ci kom�rki, ale stworzy�y r�wnie� mo�liwo�ci sterowania tymi procesaxni. Zasadnrczym zmianom uleg�y pogl�dy na fizjologi� c�owieka, interakcje arganizmu z czynnikami �rodowiska zewn�trznego i patogenez� wielu chor�b. Wyodr�bniono wiele nowych jednostek chorobowych i opracowano nowe zasady post�powania leczniczego. Om�wienie tych przemian przekracza ramy tego rozdzia�u i tej ksi��ki. Najlep�ze podsumowanie mo�na znale�� w materia�ach 51 Symposium Cold Spring Harbor Laboratory na temat biologii molekularnej czowieka. Post�py genetyki om�wione s� w ksi��kach Watsona * oraz Lewina **. Trzeba podkre�li�, �e wszystkie te osi�gni�cia nie by�yby mo�liwe bez zastosowania zdobyczy wsp�czesnej elektroniki i nauk� o komputerach, w rozwoju kt�rej niema�� rol� odegra�a polska my�l matematyczna. Logika stosowana w popularnych komputerach firmy Hewlett-Packard wywodzi si� z Polski. Trzecim wreszcie czynnikiem jest w wielu krajach szybkie tempo wdra�ania do praktyki nowych post�p�w nauk podstawowych. Badania nad rekombinacj� kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) doprowadzi�y do opracowania szybkich i prostych technik, kt�rych zastsowania praktyczne s� jednym z podstawowych element�w ewnlucji biotechnologicnej w przemy�le. Zastosowanie metod i produkt�w biotechnolog'ii w rzxtynowych laboratoriach medycznych i w leczeniu radykalnie zmienia post�powanie diagnostyczne i terapeutyczne. 2mudne i wysoce wyspecjalizowane metody laboratoryjne, stosowane dotychczas w badaniach podstawowych, sta�y si� podstaw� do opracowania szybkich, prostych i w znacznym stopniu zautoma * Watson J. D. i wsp.: Molecular Biology of the Gene. Bemjamin CummingsPubl. Co., Menlo Park, Ca. VI. 1 1988, vol. 2 1981. ** Lewtn B.: Genes III. John lPiley. New York 1987. 12 tyzowanych test�w lub zestaw�w odczynnik�w diagnostycznych. W latach 1985 i 1986 wprowadzono do diagnostyki rnikrnbiologicznej zestawy do hybrydyza�ji DNA lub DNA/RNA pozwalaj�ce na identyfikacj� sekwencji nukleotyd�w charakterystycznych dla genomu niekt�rych rodzaj�w lub gatunk�w bakterii (np. Mycobacter�um, Mycoplasma, Legionella, Salmonella), a tym samym do stwierdzenia obecno�ci tych drobnoustroj�w w badanym materiale. Klasyczne metody badania odporn�ci na antybiotyki zostan� zast�pione badaniem obeeno�ci i ekspresji gen�w nadaj�cych odporno�� w bakteriach uzyskanych od pacjenta. Hybrydyzacja DNA i RNA za pomoc� zestaw�w stanie si� nied�ugo podstawow� metod� identyfikacji wirus�w. Zalet� tych metod jest ich prostota i m�liwo�� uzyskania wyniku w ci�gu godzin, a nawet minut, od momentu uzyskania materia�u o badania. Nale�y przewidywa�, �e ok. 1990 r. zostanie wprowadzona do handlu �wiatowego poka�na liczba zestaw�w do analizy genomu pacjenta, a tym samym do diagnostyki chor�b genetycznych w okresie przedobjawowym, jak np. w iagnastyce prenatalnej lub we wczesnych okresach �ycia. Wzrasta stale liczba i zmniejsza si� cena p�automatyenej lub ca�kowicie zautomatyzowanej aparatury do genetycznych bada� laboratoryjnych. Szerokie zastosowanie koJnputer�w do gromadzenia i przetwarzania laboratoryjnych i klinicznych danych genetycznych daprowadzi�o do atworzenia sieci bank�w informacji pomocnej w diagnostyce chor�b genetycznych. Opracowano liczne programy komputerowe do analizy sekwencji zasad purynowych i pirymidynowych w kwasach nukleinowych i aminokwas�w w peptydach oraz do analizy proces�w transkrypcji i translacji. Programy te pozwalaj� na analiz� rekombinacji mejotycznych, przewidywanie efekt�w okre�lonych mutacji i ustalanie prawdopodobie�stwa obecno�ci kre�lonej �nformacji genetycznej (sekwencji nukleotydbw) w NA na podstawie analizy bia�ek. W handlu znajduje si� ponad sto genetycznych program�w (software) analitycznych, liczba ich stale ro�nie. Opraowane zosta�y programy do analizy wp�ywu �rodowiska na ekspresj� gen�w i regulacj� genetycznej czynno�ci kom�rki. Wzrasta liczba program�w do symulacji komputerowej biologicznych do�wiadcze� genetycznych. Matematyczne podstawy analizy sprz�e� daj� si� �atwo zastosowa� do analizy,poszczeg�lnych rodowod�w i okre�lania ryzyka genetycznego. Nale�y przewidywa� szybl rozw�j komputeryzacji diagnostyki � poradnictwa enetycznego na �wiecie. PODZIA� CHOR�B GENETYCZNYGH Choroby genetyczne mo�na zdefiniowa� jako upo�ledzaj�ce sprawno�� �yciow� odchylenia od stanu prawid�owego (statystycznej normy), kt�re przekazywane s� jako cecha dziedziczna z pokolenia na pokolenie, lub kt�re powstaj� de n,ovo na skutek zmian i zaburze� w mechanizmach przekazywania cech dziedzicznych. Powsta�e de vzovo zmiany mog� by� przekazywane potomstwu jako cecha (choroba) dziedzicznli. Podzia� chor�b genetycznych opiera si� tradycyjnie na podstawowych prawach dziedziczenia. Wyr�nia si� choroby jednogenowe, przekazywane zgodnie z prawami Mendla i uwarunkowane Lre�ci� informacyjn� jednego genu, to jest w obr�bie pary alleli, wyst�puj�cych w okre�lonym locus genowym (patrz rozdzia� VII - Dziedziczenie jednogenowe). W�r�d tych chorbb wyr�nia si� autosomalne recesywne, autosomalne dominuj�ce i sprz�one z chromosomem p�ciowym �e�sk�m X, cz�sto kre�laaze jak.o sprz�mne z p�ci�. 13 Nast�pn� grup� stanowi� choroby wielogenowe, warunkowane wsp�dzia�aniem wielu gen�w umiejscowionych w r�nych loc�. Choroby te nie s� przekazywane zgodnie z prostym dziedziczeniem wg sehematu Mendla. Niejednokrotnie objawy tych chor�b wyst�puj� na skutek interakcji z czynnikami �rodowiska i ujawniaj� si� dopiero w�wczas, gdy nasilenie dzia�ania tych czynnik�w osi�gnie pewn� warto�� progow�. W zwi�zku z tym m�wi si� o chorobach wieloczynnikowych. W wielu podr�cznikach okre�lenia choroby wielogenowe i choroby wieloczynnikowe u�ywane s� zamiennie i granica mi�dzy tymi dwoma grupami jest p�ynna. Ostatni� grup� stanowi� ehoroby wyst�puj�ce w zwi�zku z nieprawid�owo�ciami liczby i struktury chromosom�w. M�wi si� o chorobacb chromosomalnych lub aberracjach chromosomalnych. Obok powy�szej, tradycyjnej, klasyfikacji chor�b genetycznych warto jeszcze prowadzi� ze wzgl�d�w praktycznych dwa dodatkowe r�wnoleg�e podzia�y. Pierwszy z nich wynika z podanej wy�ej definicji chor�b genetycznych. Wed�u niej mo�na wyr�nie rup� odziedziczonych chor�b przekazanych dotkni�tej osobie przez jedno lub obydwoje rodzic�w. Drug� grup� stanowi� choroby genetyczne, kt�re wyst�pi�y po raz pierwszy w rodzinie u dotkni�tej osoby na skutek zaburze� w mechanizmach przekazywania cech dziedzicznych - �wie�ej mutacji lub powsta�e de ovo aberracji chromosomalnej. Zaszereowanie okre�lonego przypadku do jednej z tych dw�ch grup ma istotne znaczenie dla okre�lenia ryzyka genetycznego, ponoszonego przez dan� rozin�. Je�eli dana choroba zosta�a przekazana przez rodzic�w, to ponosz� oni okre�lone ryzyko genetyczne, �e nast�pne dzieci b�d� dotkni�te t� sam� chorob�. Natomiast je�eli choroba zwi�zana jest ze �wie�� mutacj� genow�, dominuj�c� lub sprz�on� z chromsomem X, t,o rodzice dotkni�tej osoby ponosz� genetyczne ryzyko populacyjne, to jest takie samo, jak ka�da statystyczna para rodzic�w w danej populacji. Sprawa ryzyka genetycznego jest bardziej z�o�ona w przypadku wyst�pienia de novo aberracji chromosomalnych u dziecka (patrz rozdzia� XIV - Poradnictwo enetyczne). Nast�pnym przydatnym praktyrznie podzia�em jt klasyfikacja uwzgl�dniaj�ca interakcje pod�o�a genetycznego (enotypu) z czynnikami �rodowiska. Charakterystyczny dla gatunku ludzkiego genotyp, warunkuj�cy przystosowanie do �rodowiska i sprawno�� �yciow�, okre�la si� jako typ dziki. W abr�bie tego typu wyst�puj� liczne warianty warunkuj�ce r�norodno�� enetyczn� (polimorfizm). Nie upo�ledzaj� one jednak sprawno�ci �yciovcTej i nie prowadz� do odchyle� od normy statystycznej. Niekt�re warianty genetyczne daj� wi�ksz� od przeci�tnej sprawno�� �yciow�. Inne warianty, warunkuj�ce odchylenia od normy, zdefiniowane wy�ej jako choroby genetyczne, upo�ledzaj� sprawno�� �yciow�. Zmiany tre�ci informacji genetycznej, dotycz�cej regulacji podstawowych proces�w r�zwoju, struktury lub czynno�� organizmu (mutacje gen�w o du�ym efekcie) albo rozleg�e zxniany w genomie (jak aberracje chromosomalne) ujawniaj� si� jako nieprawid�owe cechy fenotypu niezale�nie od �rodowiska. Wiele zmian w obr�bie poszczeg�lnych gen�w mo�e si� zsumowa�, daj�c upo�ledzenie sprawno�ci �yciowej i nieprzystosowanie do r�nych, cz�sto nie zidentyfikowanych, czynnik�w �rodowiska. Zwi�zane z tym choroby wielogenowe lub wieloczynnikowe wymagaj� dalszych bada�. Identyfikacja poszczeg�lnych gen�w zwi�zanych z danymi cechami pozwoli zapewne na interpretacj� dziedziczenia w ramach praw Mendla i rozszyfrowanie roli czynnik�w �rodowiska w indukcji adchyle� od normy. Pewna grupa defekt�w 14 jednogenowych powoduje nieprzystosowanie do okre�lonych naturalnych czynnik�w �rodowiska. Przyk�adem takich char�b s� np. fenylokEtonuria, galaktozemia i nietolerancja fruktozy. Teoretycznie proste, a uci��liwe w praktyce dzia�anie polegaj�ce na wprowadzeniu odpowiedniej diety, zapobiega powstaniu objaw�w choroby lub �agodzi je. W fenyloketonurii post�powanie polega na zmianie naturalnego sk�adu aminokwas�w w po�ywieniu, a w galaktozemii i nietolerancji fruktozy - na eliminacji odpowiednich cukr�w. Genetyczny defekt metabolizmu pozostaje jednak na ca�e �ycie i jest przekazywany potomstwu. Jest to wi�c post�powanie zapobiegawcze lub leczen;e abjawowe, nie za� przyczynowe. �cile objawowym leczeniem jest tak�e leczenie substytucyjne polegaj�ce na podawaniu aktywnych sk�adnik�w w genetycznych defektach uk�adu krzepni�cia (np. hemofilii A) lub uk�adu odporno�ci. Dopiero manipulacje in�ynierii genetycznej, polegaj�ce na wprowadzeniu odpowiednich gen�w do kom�rk samatycznych, mog�aby ctanowi� pr�bc leczenia przyczynowego. Takie pr�by s� w toku w :odniesieniu do zespo�u Lescha i Nyhana oraz Taya i Sachsa, jak r�wnie� wrodzonych espo��w ci�kiej kombinowanej niedomogi immunologicznej (niedob�r ADA i PMN) oraz chor�b hemoliycrnych, zwi�zanych z genetycznym defektem hemoglobiny. Manipulacje in�ynierii genetycznej w odniesieniu do kom�rek p�ciowych lub rozwijaj�cego si� p�odu, chocia� mo�liwe teoretycznie, s� jednak spraw� odleg�ej przysz�o�ci. Nast�pn� grup� staxiowi� warianty genetyczne, w kt�rych kontakt z czynnikami nie wyst�puj�cymi naturalnie (leki, chemikalia) prowadzi do wyzwolenia objaw�w choroby, jak np. polekowe zespo�y hemolityczne zwi�zane z genetycznym wariantem metabolizmu. R�norodno�� (polimorfizm) genetyczna le�y u pod�o�a zmiennej predyspozycji do niekt�rych chor�b. W �wietle powy�szych rozwa�a� dodatkowo nale�y wprowadzi� wa�ne z punktu widzenia diagnostyki r�nicowej poj�cie fenakopii. Jak ju� wspomniano, czyrmiki �rodowiska modyfikuj� dzia�anie gen�w. W ewnych sytuacjach mo�e dochodzi� do indukcji fenotypu, kt�ry nie odpowiada genotypowi osoby wykazuj�cej ten fenotyp, odpowiada natomiast okre�lonemu fenotypowi warunkowainemu genetycznie. Tak wi�c normalnie rozwijaj�ce si�, leczone diet� dziecko z fenylohetonuri� mo�na uwa�a� za fenokopi� dziecka o prawid�owym genotypie. Prawid�owy rozw�j uzyskano dzi�ki diecie eliminacyjnej. Genetyczny defekt metaboliczny pozostaje, jestl przekazywany potomstwu i w przypadku dziecka p�� �e�skiej b�dzie odbija� si� w czasie p�niejszej ci��y na rozwoju p�odu. Jest wi�c rzecz� praktycznie wa�n�, aby pami�ta�, �e leczeniem wyindukowano fenokapi� normalnego rozwoju, a nie genetycznie prawid�owy rozw�j. Innym przyk�adem jest embriopatia warfarinowa. Podawanie preparatu warfarin (pochodna kumaryny) w czasie ci��y prowadzi do zaburze� wapnienia ko�ci na skutek zahamowania syntezy kwasu gamma-karboksyglutaminowego. U dziecka powstaje obraz kliniczny (fenokapia) chorr,d'rozZysplasia pun.ctata; czyli zespo�u Conradiego i H�nermanna. Bergstron i wsp. (1972) wykazali, �e zesp� ten mo�e wyst�powa� jako choroba dominuj�ca. Melni�k (1965) podkre�la, �e w wi�ksza�ci rodzin choroba ta jest przekazywana jako cecha recesywna. Hepple i wsp. (1977) apisali rodziny, w kt�rych chozdrodysplas�n puctata przekazywana by�a jako cecha sprz�ona z chromosomem X. Rasenfield i wsp. (1962) obserw.owali niekt�re cechy zespo�u Canradiego i H�nermanna w przypadkach trrsomii chramosomu 18. Za Spanglerem (1971) nale�y powt�rzy�, �e zesp� Conradiego i H�nermanna je�t doskona�ym przyk�adem r�noradno�ci gcnetycznego pod�o�a dla poornie jenolitego zespo 15 �u klinicznego. Jednocze�nie trzeba doda�, �e podobie�stwo mi�dzy tym ze- spo�em a embriopati� warfarinow� jest dobrym przyk�adem fenokopii u ga- tunku ludzkiego. Ca�o�� tych rozwa�a� ilustruje z�o�ono�� genetycznej diagno- styki r�nicowej. GENTYCZNE OBCI�ENIE POPULACJI Poj�cie genetycznego obci��enia populacji zawiera w sobie wiele element�w sk�adowych. Nale�y rozwa�a� cz�sto�� wyst�powania chor&b genetyeznych, ich skutki dla zdrowia i stopie� upo�ledzenia sprawno�ci �yciowej ("ci�ko��" choroby), czas prze�ycia chorych oraz skutki emocjonalne i ekonomiczne dla dotkni�tych os�b, ich rodzin i spo�ecze�stwa. Cz�� tyeh element�w jest bardzo trudna lub wr�cz niemo�liwa (skutki emocjonalne) do przedstawienia w spos�b ilo�ciowy. Dla pe�nej oceny naie�y zaszeregowa� w kategorie, por�wna� ze sob� i zsumowa� "obci��enia" zwi�zane z poszczeg�lnymi chorobami genetycznymi. Powstaje pytanie, jak oceniE i por�wna� chorob� wyst�puj�c� po urodzeniu i prowadz�c� do ci�kiego zaburzenia rozwoju i �mierci w pierwszych latach �ycia (jak np. mukopolisacharydoza typu I - zesp� Hurler), wrodzon� ahorob� powoduj�c� u,po�ledzenie umys�owe i skracaj�c� czas �ycia do oko�o po�owy (jak np. trisomia chromosomu 21 - zesp5� Downa i chorobQ wyst�puj�c� zazwyczaj mi�dzy 30 a 40 rokiem �ycia, prowadz�c� stopniowo do g��bokiego upo�ledzenia, a nieznaczn?e skracaj�c� �ycie (jak np. pl�sawica Huntingtona). Oceny te s� zreszt� zmienne w czasie. W miar� uzyskiwania nowych mo�liwo�� leczenia lub zapobiegania i zmian koszt�w tego post�gowania stopie� obci��enia r�wnie� ulega zmianom. Nie daje si� wi�c jednoznacznie okre�liE rozmiaru genetycznego obci��enia populacji ludzlej. CZBTOSC wYBTPOWANIA CHORbB GENETYCZNYCH Cz�sto�E wystQpowania chor�b genetycznych stanowi podstawow�, wyj�ciow� informacj�. Gdyby ez�sto�� poszczeg�lnych gen�w w papulacji, cz�sto�� �wieych mutacji i aberracji chramosomalnych by�y znane, mo�na by przewidzieE liczb� �wie�ych przypadk�w chor�b genetycznych w kolejnych pokoleniach. Znaj�c czas prze�ycia chorych genetycznie i rozk�ad grup wiekowych w danej populacji, mo�na by obliczy� liczb� chorych. Niestety; Mrak jest tych danych. Mo�na jedynie pos�ugiwa� si� fragmentarycznymi, dost�pnymi badani.i i na ich podstawie dokona� oceny szacunkowej. Przegl�d literatury �wiatowej wykazuje brak kompletnych rejestr�w chor�b genetynych. W�tpliwoci budzi miarodajno�� rozpozna�, wykrywalno�� i zg�aszalno�� poszczeg�lnych chor�b oraz genetyczne pod�o�e niekt�rych rejestrowanych wad wrodzonych. Brak jest danych o okresie prze�ycia chorych, s� one odmienne w r�nych krajach. Dost�pne rejestry -chor�b genetycznych w�r�d �ywo urodzonych �zieci nie obejmuj� chor�b ujawniaj�cych si� w p�niejszym wieku oraz genetycznych przyczyn martwych urodze� i poi'anie� samoistnych. Za najbardziej miarodajn� podstaw� do oceny cz�sbo�ci chor�b genetycznych priyj�to prowadzony od ponad 15 lat � stale aktualizowany rejestr kanadyjskiej prowincji Kolumbia Brytyjska. Dotyczy on �ywo urodzonych i abejmuje chareby ujawniaj�ce si� do oko�o 20 roku �ycia. Rejestr ten pos�u�y� jako godstawa do oszaoowania cz�sto�ci chor�b genetycznych u lu dzi przez Naukowy Komitet Skutk�w Promieniowania Atomowego Organizacji Narod�w Zjednoczonyeh (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation - UNSCEAR) w raportach z 1977 i 1980 r. Dane rejestru zosta�y skorygowane przez UNSCEAR w �wietle bada� cz�sto�ci poszezeg�lnych wybranych chor�b genetycznych, zw�aszeza dominuj�cych, oraz danych innych rejestr�w. Jednym z najlepiej prowadzonych jest w�gierski rejestr "wska�nikowych" wad wrodzonych (Czeizel, 1978). Obejmuje on wady i choroby wrodzone jednoznacznie rozpoznawalne w ci�gu pierwszych 6 dni �ycia, a mianowicie bezm�zgowie, rozszezep kr�gos�upa, wodog�owie, rozszezep podniebienia i wargi, zaro�ni�cie prze�yku, zaro�ni�e odbytu, nieZst�pienie j�der, niedorozw�j ko�ezyn, wrodzone zwichni�cie staw�w biodrowych oraz zesp� Downa. S� to sprawy o r�norodnym pod�o�u genetycznym i uwarunkowaniu czynnikami �rodowiska. Wprowadzono r�wnie� poprawk� na ez�sto�� wyst�powania aberracji chromosomalnych na podstawie bada� noworodk�w. T a b e 1 a 1. Cz�sto�� wyst�powania chorbb genetycnych na 100 �ywo urodzonyeb n podstawie rejestru Kolumbii Brytyjskiej po poprawkacb UNSCEAR ' 0 , O � G o ai 'b � 0 rbd�o ' � u - . .N 0 U N � , � � ' 0 'd O G,: cn N G N z v G� UNSCEAR 0,12 0,11 0,20 4,28 4,73 9,10 9,44 UNSCEAR szacunek 1,00 0,10 0,40 4,30 4,70 9,00 10,50 1982 ' Cz�sto�E aberracji chromosomalnych jest bli�sza 0,60%, je�eli wliczyE 0,19% aberracji strukturalnych nie znajduj�cych odbicia w fenotypie (aberracje euploidalne, jak translokacje zr�wnowa�one i aberracje typu fuzji centryeznych, gdy przy aneuploidalnej liczbie modalnej wszystkie chromosomy s� w zasadzie obecne). Tabela 1 przedstawia cz�sto�� chor�b genetycznych w�r�d �ywo urodzonych wed�ug aktualnego szacunku UNSCEAR z 1982 r. w por�wnaniu z ocen� z 1977 r. - Dane w�gierskie obejmuj� cz�ciowo urodzenia martwe, jak np. bezm�zgowie. Czeizel i wsp. (1978) podaj�, �e w�r�d dzieci ze zg�osonymi wadami wrodzonymi od 7,5oo do 8,5% wykazywa�o liczne wady wrodzone (tzw. wielowadzie). Odpowiada to cz�sto�ci od 0,26 do 0,29 na 100 wszystkich urodze�. Wi�kszo�� przypadk�w licznych wad wrodzonych odpowiada�a powa�nym uszkodzeniom prowadz�eym w 6,9o/ do martwych urodze�, a w 45% do �mierci w pierwszym raku �ycia. Leck (1977) ocenia� cz�sto�� ci�kich, g��boko upo�ledzaj�cych wad wrodzonych i wad prowadz�cych do �mierci we wezesnym okresie �ycia na podstawie danych brytyjskich. Wed�ug tego autora w 2,44% wszystkich urodze� dzieci s� obarezone ci�kimi wadami. Powy�sza dyskusja wykazuje trudno�ci por�wnywania danych r�nych autor�w. Stosowane s� r�ne kryteria do okre�lenia ci�ko�ci wady (choroby) 9 - Zarys genetyh! oraz r�ne podstawy do obliczania cz�sto�ci - wszystkie urodzenia, tylko �ywe urodzenia lub martwe urodzenia. W tym ostatnim przypadku dane ulegaj� zmianom, je�li uwzgl�dnia si� porody o czasie, przedwezesne i niewezesne. Odsetek poronie� samoistnych z przyczyn genetycznych jest zapewne bardzo du�y, ale dok�adnie nie jest znany. Rozwa�aj�c dost�pne pi�miennictwo, dane UNSCEAR nale�y przyj�� jako najbardziej miarodajne i wywa�one. Nale�y jednak poczyni� kilka zastrze�e�. Dane te dotycz� tylko �ywo urodzonych i chor�b ujawniaj�cych si� w ci�gu pierwszych 20 lat �ycia; reprezentuj� one minimum i b�d� w ci�gu najbli�szych lat korygowane. Ju� obecnie nale�y stwierdzi�, �e ez�sto�e aberraeji chromosomalnych jest wi�ksza. Nale�y przyj��, �e wynosi ona co najmniej 0,6%; w tym 0,14% trisomii autosomalnych, 0,19/o strulsturalnych aberracji euploidalnych (typu Robertsona i zr�wnowa�onych), O,0 - jo aneuploidalnych aberracji struktury autosom�w i 0,22% aberracji chromosom�w p�ciowych. Serie bada� noworodk�w i niemowl�t przeprowadzane w r�nych krajach daj� odmienne wyniki; stwierdzono od 0,47% (Kanada) do 0,83/ (Dania) przypadk�w aberracji chromosomalnych w�r�d �ywo urodzonych. Zastosowanie technik pr��kowych barwienia chromosom�w i nowych metod o du�ej zdolno�ci rozdzielcej zapewne zwi�kszy jeszeze ocen� cz�sto�ci wyst�powania aberracji. Szezeg�lnie dotyczy to aberracji nie znajduj�cych odbicia w fenotypie lub zmieniaj�cych cechy w niewielkim stopniu. Nale�y doda�, �e przynajmniej w dw�ch okolicach �wiata, w Danii oraz w obr�bie miasta Nowy Jork, zaobserwowano w ci�gu ostatnich 20 lat sta�y powolny wzrost cz�sto�ci aberracji chromosomalnych, zw�aszeza trisomii 21. Wzrost ten nie daje si� wyt�umaczy� lepsz� wykrywalno�ci� i zg�aszalno�ci� przypadk�w. Neel (1978) uwa�a, �e szacunek UNSCEAR jest zani�ony w odniesieniu do cz�sto�ci chor�b jednogenowych. Liczba jednostek stale wzrasta, gdy� identyfikuje si� ci�gle nowe choroby. Mo�na za�o�y�, �e nie zidentyfikowano dotychezas wszystkich chor�b jednogenowych. Podstaw� do tego stwierdzenia stanowi nast�puj�ce rozumowanie. Wi�kszo�� klasycznyeh recesywnych chor�b metabolicznych wi��e si� z nieobecna�ci� lub brakiem prawid�owego dzia�ania (ca�kowitym lub prawie ca�kowitym) enzym�w, bia�ek transportowveh lub receptorowych. Obecnie u cz�owieka znanych jest ponad 5000 r�nych bia�ek, kt�rych nieobecno�� lub zmiany czynno�ciowe mog� prowadzi� do recesywnych chor�b metabolicznych maj�cych podobny charakter, jak znne i opisane do tej pory. Lxezba za� znanych i opisanych cech i chor�b �!ztosomalnych recesywnych wynosi obecnie ok. 1300. T a b e 1 a 2. Cz�sto�e niekt�rych dominuj�ey ch autosomalnych cbor�b genetycznych na 1000 �ywo urodaonych (dane r�nych autor�w, �rednio) Choroby Czgsto�E wYst�powania Pl�sawica Huntingtona O,� Neurofibromatosis Dystrofia miotaniczna Torbielowato� nerek 0 g lepota dominuj�ca 0,1 G�uchota postaE wezesna dzieci�ca 0,1 posta� p�na (otoselerosis) doros�ych 3,0 Hipereholesterolemia 2,0 Sferocytoza wrodzona 0,2 Dent�noettesis imperfecta 0,1 Osleoenesfs imperfectn 0,04 Zesp� Marfana 0,05 18 Szacunek UNSCEAR stanowi wi�c doln� granic� cz�sto�ci chor�b genetycznych i z czasem b�dzie ulega� podwy�szeniu. Rozpi�to�� danych podawanych w literaturze ilustruje szacunek cz�sto�ci chor�b geetyeznych podany przez Galjaarda (1980). Wedlug tego autora w�r�d �ywo urodzonych choroby autosomalne dominuj�ce wyst�puj� w ilo�ci od 0,06 do 0,7%, sprz�one z chromosomem X - od 0,03 do 0,07%, autosomalne recesywneod 0,09 do 0,25%, aberracje chromosomalne w 0,5oo. Tabela 2 podaje cz�sto�� wyst�powania wybranych chor�b. Jak ju� wspomniano, udzia� chor�b genetyanych w et�ologii martwych urodze� i poronie� samoistnyeh nie jest nany. Dost�pne miarodajne dane dotycz� tylko aberracji ehromosomalnych. Nale�y uwa�a�, �e przynajmniej 50% poronie� samoistnych wi��e si� z aberracj� chromosom�w u p�odu (UNSCEAR). Galjaard (1980) podaje od 50 do 60% aberracji chromosomalnych w poronieniach samoistnych jako szaeunek oparty na danych pi�miennictwa �wiatowego. Autor ten chyba przecenia role aberracji chromosomalnych w stratach ci��y, podaj�c, �e po�owa zap�odnie� ko�ezy si� (uwzgl�dniaj�c straty przedimplantacyjne) niepowodzeniem ci��y z powodu aberracji chromsomalnych. Rola ich jest jednak istotna. T a b e I a 3. Cz�sto�� niekt�rych chor�b recesywnych na 1000 �ywo urodzonych (dane r�nych autor�w, �rednio) Choroby Cz�sto�E wyst�powania Auosomalne Mukowiscydoza 0,4 G�uchota (r�ne postaci) 0,5 Slepota (r�ne postacf) 0,2 Fenyloketonuria 0,08 Galaktozemia 0,025 Mukapolisacharydozy (r�ne postaci) 0,04 Glikoenozy 0,02 Sprz�one z cromoomem X Dystrofia mi�niowa Duchenne'a 0,14 fiemofilia A 0,01 Dane przytoczone wy�ej oraz w tab. 3 odnosz� si� przede wszystkim do populacji europejskij i p�nocnoameryka�skiej pochodzenia europejskiego. Populacje o okre�lonym pochodzeniu etnicznym lub zamieszkuj�ce niekt�re rejony mog� wykazywa� odxnienne cz�sto�ci wyst�powania chor�b genetycznych. Tak wi�c cz�to�� hemoglobinopat� (np. niedokrwisto�ci sierpowatokrwinkowej) jest wi�ksza u Murzyn�w, natomiast rzadziej wyst�puj� u nich aberracje chromosomalne. Wady eewy nerwowej wyst�puj� cz�ciej w�r�d ludno�ci Walii, Szkocji i Irlandii ni� w innych rejonach Eurapy i w�r�d Irlandczyk�w zamieszka�ych w Ameryce P�nocnej. Chroba Taya i Sachsa (gangliozydoza GM 2 - typ I) wyst�puje u �yd�w Aszkenazyjskich ok. 100 razy cz�ciej ni� wr�d innych grup ludno�ci. Cz�stoE� wyst�powania chor�b genetycznych jest zmienna w czasie i Carter uwa�a, �e np. aberracje ehromosomaine wykazuj� wahania sezonowe. Niemniej mo�na przyj��, �e dane UNSCEAR i zawarte w tabeli 3 w przybli�eniu charakteryzuj� gatunek ludzki. Nale�y jednak pami�ta� o odehyleniach od tych warto�ci zale�nych od pochodzenia etnicznego, sposobu kojarzenia par (np. wp�yw spokrewnienia ma��e�stw w�r�d geograficznych lub kulturowych izolat�w) i rejonu geograficznego (wp�yw �rodo - ka?). Na pytanie, w jakim stopniu dane te odnosz� si� do populacji polskiej, nie mo�na udzieli� jednoznacznej wi���cej odpowiedzi. Dost�pne s� bowiem fragmentaryczne badania dotycz�ce wyst�powania chor�b genetycznych w�r�d r�nych, niewielkich stosunkowo populacji w r�nym wieku, zamieszka�ych w r�nych rejonach kraju. Przyk�adowo mo�na wymieni� badania prowadzone w Instytucie Pediatrii w Krakowie (Pietrzyk i wsp.), Instytucie Matki i Dziecka (choroby metaboliczne - Cabalska, Bo�kowa i wsp.) i Instytueie Psychoneurologii (Wald, Zaremba � wsp.). Ponadto istnieje kilkadziesi�t fragmentarycznych publikacji. Instytut Matki i Dziecka (Zak�ad Ochrony Zdrowia - Kukla i wsp., Zak�ad Epidemiologii - Wi�rowa, Tesarz, Sztachelska i wsp.) prowadzi od wielu lat analiz� �miertelno�ci i przyczyn zgon�w niemowl�t. Badano r�wnie� zachorowalno��, przyczyny hospitalizacji dzieci i wyst�powanie niekt�rych chor�b genetycznych (np. wrodzone wady serca - widerski, Tesarz) w�r�d r�nych wybranych populacji. Wszystkie te publikowane i cz�ciowo zawarte w wewn�trznych publikacjach dane pozwalaj� na nast�puj�ce stwierdzenia: 1) w�r�d populaeji polskiej cz�sto�� wyst�powania chor&b genetycznych (w tym wieloczyrmikowe wady wrodz:one) nie odbiega od szacunku UNSCEAR, nie stwierdzono przynajmniej ra��cych udehyle� od cz�sto�ci wyst�powania tych chor�b w�r�d populacji europejskiej ; 2) mo�na przyj��, �e ok. od 2,5% do 3% dzieci rodzi si� z ci�kimi genetycznymi npo�ledzeniami; od 0,5oo do l% ginie w pierwszym roku �ycia, a wi�c ok. 2% wkracza w drugi rok �ycia z tymi obci��eniami; 3) nie analeziono charakterystycznych dla polskiej populacji (lub subgopulacji regionalnych) chor�b wielogenowych i wieloczynnikowych (wad wrodzonych) lub chor�b jednogenowych; badane nieliczne choroby jednogenowe (przede wszystkim fenyloketonuria, galaktflzemia, hemofilie) wyst�puj� z t� sam� cz�sto�ci� co w innych populacjach europejskich; by� mo�e mukowiscydoza (dane Instytutu Matki i Dziecka) wyst�puje nieznacznie cz�ciejwymaga to jednak dalszych bada�; nieprawid�owo�ei hemoglobiny s� niezwykle rzadkie ; 4) cz�sto�� aberracji chromosomalnych, ��czna i w zakresie poszezeg�lnych typ�w, jest taka sama jak w innych populacjach europejskich; 5) cz�sto� wyst�powania poszezeg&lnych chor�b genetycznych w poszezeg�lnych rejonach kraju wymaga przeprowadzenia wieloletnich miarodajnych bada�, jest to sprawa o istotnym znaczeniu praktycznym. STOPIEl1 OBCI�ENIA CHOftOB� GENETYCZN Stopie� obci��enia chorob� genetyczn� jest bardzo trudny do uj�cia w wymiernych kategoriach. Nie mo�na okre�li� ilo�ciowo dramatu rodziny maj�cej upo�ledzone dziecko lub osoby, u kt�rej wyst�puj� pierwsze objawy pl�sawicy Huntingtona, i kt�ra zdaje sobie spraw�, �e mog�a t� chorob� prze-kaza� dzieciom. Skutki choroby genetycznej nale�y rozwa�a� z kilku punkt�w widzenia - dotkni�tej osoby, rodziny i spolerze�stwa. Ten ostatni aspekt jest istotny dla optymalizacji wykorzystanxa dost�pnych �rodk�w na ochron� zdrowia oraz dla oeeny skutk�w wprowadzenia mutagen�w do �rodowiska �ycia i pracy. Pr&by liezbowej oeeny skutk&w chor�b genetycznych podejmowane by�y pod tym k�tem przez UNSCEAR i Mi�dzynarodow� Iiomisj� Ochrony przed Promieniowaniem (International Commission on Radiological ProtectionICRP). Poj�cxa opracowane przez te komisje s� pomocne w analizie obci��e� genetycznych. ICRP pos�uguje si� przede wszystkim wska�nikiem szko �D dliwo�ci (index of harm), kt�ry mo�na opiera� na �miertelno�ci, ��ko�ei uszkodze� itp. Pewn� miar� tych wszystkich czynnik�w stanowi strata czasu pracy w odniesieniu do normalnego pe�nego zatrudnie�ia i wyra�ona jako liczba lat roboczych na rok i na 1000 zatrudnionych. Stosuj�c ten wska�nik, mo�na ocenia� skutki niekt�rych spraw genetycznych, np. poronie� samoistnych. Znaj�c liczb� i wiek zatrud�ionych kobiet, cz�sto�� poronie� samoistnych w poszezeg�lnych grupach wieku oraz przeci�tny czas niezdolno�ci do pracy (wszystkie dane dost�pne ze statystyk s�u�by zdrowia i zatrudnienia), mo�na obliczy� ten wska�nik, wiedz�c, �e 50% poronie� wi��e si� z aberracjami chromosomalnym�. W polskim systemie opieki lekarsk�ej nale�y doliczy� jej koszty. To samo podej�cie, tj. wska�nik straty czasu pracy plus koszty opieki lekarskiej, mo�na zastosowa� do chor�b genetycznych, ujawniaj�cych �i� w p�niejszym okresie �ycia (w wieku produkcyjnym). Wska�nik ten mo�na r�wnie� odnie�� do ehor�b wyst�puj�eych we wezesnym okresie �ycia i prowadz�cych do �mierci w wieku dzieci�cym lub do ci�kiego upo�ledzenia umys�owego i fizycznego, kt�re uniemo�liwia prac�. Innym podej�ciem do oceny wielko�ci obci��e� genetycznych jest analiza odsetka dzieci hospitalizowanch z przyczyn genetycznych i niegenetycznyeh, z uwzgl�dnieniem d�ugo�ci przeci�tnego czasu pobyt w szpitalu, liczby ponownych hospitalizacji i przeci�tnych koszt�w leeenia. Pxegl�d danych pi�miennictwa wskazuje, �e im wy��zy jest standard �ycia danego kraju i im lepsza opieka lekarska, tym wy��zy jest odsetek dzieci hospitalizowanych z powodu chor�b genetycznych. Mo�e si� on waha� od 34o/a do 75%, zale�nie od kraju, w kt�rym prowadzono badania. Nale�y zastrzec, �e dost�pne dane dotycz� stosunkowo wysoko rozwini�tych kraj�w. Przeci�tny czas hospitalizacji paejent�w genetycznych jest 1,5 razy d�u�szy ni� niegenetycznych. Liczba ponownych hospitalizacji z powodu tej samej choroby wynosi przeci�tnie 5,3 w por�wnaniu z 1,3 dla chorych �iegenetycznych. W Polsce (dane I. Sztachelskiej i H. Wi�rowej) odsetek dzieci hospitalizowanych z powodu wad wrodzonych znacznie wzr�s� v 1971 r. w por�wnaniu z 1963 r., zw�aszeza w starszych grupach wiekowych. Wskazuje to na to, �e wi�ksza liczba chorych genetycznie prze�ywa d�u�sze okresy. T a b e 1 a 4. Umieralno� z powodu niekt�rych wybranych grup chor�b genetycznych w ci�gu pierwszych 5 lat �ycia (obliczana na 1000 dzieci). %V nawiasach podano, ile razy wzrasta ryzyko zgonu w tym okresie w por�wnaniu z ca�� populacj� (wg UNSCEAR, 1982, na podstawie danych r�nych autor�w) Choroby 1 rok �ycia 2 lata 3 lata 4 lata 5 lat Wszystkie uro- dzenia �ywe (zdro- wi i chorzy gene- tycznie) 23,6 1,8 Choroby dominu- j�ce 98,0(4)() 19,4(11)() Choroby recesyw- ne 98,5(4)() 35,0(19)() Wady wrodzone 130,0(5)() 11,2(6)() 1,0 0,7 0,6 4,2 (4)() 4,7 (7)() 32,6 (33)() 27,0 (39)() 13,1 (22)() 5,6 (sX) 3,0 (4)() 3,3 (5)() Powy�sze dane charakteryzuj� przede wszystkim obci��enie sp4�eczne. Z punktu widzenia dotkni�tej nsoby i jej rodziny istotne maczenie ma upo�ledzenie sprawno�ci �yciowej. Mo�na je pr�bowa� mierzye stopniem utraty ?1 zdolno�ci do samodzielnego �ycia. Mo�e ona wyra�a� si� wielko�ci� utraty zdolno�ci zarobkowej i produkeyjnej lub wielko�ci� nak�ad�w na opiek�koszty pomocy w �yciu we w�asnym domu, koszty hospitali�acji lub pobytu w domu opieki. W pi�miennictwie dost�pne s� nieliczne dane o poszezeg�lnych chorobach genetycznych i trudno jest formu�owa� og�lniejsze wniaski. Ca�kowicie brak tego typu bada� w Polsce. Innym kryterium por�wnania dla "ci�ko�ci" choroby genetycznej mo�e by� stopie� zwi�kszenia ryzyka �mierd w por�wnaniu z przeci�tnym w populacji. Tabela 4 przedstawia szacunkowe dane UNSCEAR, dotyczce umieralno�ci dzieci do lat 5 z powodu chor�b genetycznych. FORMY I MOLIWO�CI OPIEKI GENETYCZNEJ Lekarslsa opieka genetyczna wykazuje dwie podstawowe ceehy r�ni�ce j� od tradycyjnej praktyki lekarskiej. Po pierwsze, w�a�ciwe post�powanie genetyczne wymaga zaanga�owania du�ych wielospecjalistycznych zespo��w, z powa�nym udzia�em specjalno�ci niemedycznych i paramedycznych, jak psycholog�w, biolog�w, socjolog�w i pracownik�w socjalnyh. Po drugie, w odr�nieniu od tradycyjnego stosunku lekarz - pacjent przedmiotem opieki jest tu grupa ludzi, to jest genetycznie chora osoba i jej rodzina. Stwarza to wiele problem�w praktyeznych i etycznych. Coraz lepsze i ta�sze sposoby wezesnego wykrywnia chorhb genetyc�nych w�r�d populaeji metod� test�w przesiewowych rod�� problemy etyezne i organizacyjne. Zagadnienia te om� - ono szerzej w rozdziale XIV - o poradnictwie genetycznym. Formy opieki genetyrnej mog� by� r�ne � zale�� od konkrtnych mo�liwo�ci udzielenia pomocy. Podstaw� stanowi w�aciwe rozpoznanie choroby x ustalenie toku jej d�ied�iczenia. Ka�da ehoroba genetyczna, kt�ra wi��e si� z ryzykiem genetycznym, tj. zwi�kszonym prawdopodobie�stwem wyst�pienia takiej choroby u nast�pnych dzieci, wymaga rozpznania w mo�liwie wezesnym okresie �ycia. Po�wala to bowiexn na udzielenie tej rodzinie porady genetycznej w por�, to jest po urodzeniu pierwszego chrego dziecka. Pomijaj�c aspekty humanitarne - tragedi� rodziny obci��onej kilkorgiem chorych dzieci, jest to sprawa o wielkim znaczeniu spo�ecznym, stanowi bowiem podstaw� profilaktyki chor�b genetycznych. St�d te� najwa�niejsz� zasad� opieki genetycznej jest stwierdzenie, �e rozpoznanie przypadku choroby genetycznej jest r�wnoznaczne z identyfikacj� rodziny ryzyka genetycznego. Rodzina ta wymaga porady genetycznej. Nieudzielenie jej lub nieskierowanie do poradni genetycznej nale�y uwa�a� za b��d w sztuce lekarskiej. Ze spo�ecznego punktu widzenia w grupie chor�b, w kt�rych wezesne leczenie zaFobiega rozwojowi objaw�w i kt�re wyst�puj� dostatecznie cz�sto, uzasadnione jest wprowadzenie diagnostycznych test�w przesiewowych obejmuj�cych ca�� populacj� noworodk�w lub niemowl�t. Akeja taka musi by� powi�zana z poradnictwem genetycznym. W przypadku chor�b, w kt�rych lekarskie, pedagogiczne i psychologiezne post�powanie mo�na rozpocz�� dopiero w wieku szkolnym (np. aberracje chromosom�w p�ciowych - zesp� Turnera lub Klinefeltera), dzia�anie w celu weze�nxejszego ich wykrycia mo�e by dyskutowane. Wezesne rozpoznanie mo�e niepotrzebnie napi�tnowa� rodzin�, kt�ra jak si� wydaje, nie ponosi istotnego ryzyka genetycznego. Z drugiej strony dzieci z tymi aberracjam� ponosz� wi�ksze od przeci�tnego ryzyko �mierci w okresie noworodkowym. Pr�ba zmniejszenia tej �miertelno�ci mog�aby opiera� si� na badaniu sk�adu chromosom�w p�ciowych przez oznacenie heterochr4matyny p�ciowej �e�skiej X (cia�ka Barra) i m�skiej (cia�ka Y). y�oby to kosztowne, gdy� albo wymaga�oby du�ego nak�adu pracy, albo u�ycia bardzo drogich uk�ad�w do automatycznej analizy braz�w mikroskopowych. Mo�na by sobie wyobraziE udost�pnienie na zasadzie dobrowolno�ci papulacji w wieku reprodukcyjnym bada� na nosicielstwo chor�b genetycznych w celu identyfikacjx par ryzyka genetycznego. Mo�na r�wnie� bada� kobiety w ci��y w celu wykrycia chor�b genetycznych p�odu. Podsumowuj�e, jedn� z form opieki genetycznej jest wprowadzenie specjalnych test�w przesiewowych lub wykorzystanie bada� masowych (np. bilans�w zdrowia poszczeg�lnych grup wiekowych dzieci - badania wprowadzone przez Instytut Matki i �ziecka) w celu wykrycia w odpowiednim okresie chor�b genetycznych. Akcja taka pozwala na identyfikacj� rodzin ryzyka genetycznego i obj�cie ich poradnictwem genetycznym. Jest to opieka retrospektywna, gdy� chodzi o rodziny, w kt�rych choroba genetyczna wyst�pi�a przynajmniej u jednej osoby. R�wnoleg�ym dzia�aniem jest zaoferowanie porad genetycznych rodzinom os�b, u kt�ryh w jakim� okresie �ycia lekarz dowolnej specjalno�ci rozpozna� chorob� genetyczn�. Zidentyfikowane rodziny mog� zosta� obj�te prospektywn� piek�. Mog by� poinformowane o wielko�ci ryzyka. W przypadku podj��ia decyzji o dalszej prokreacji mo�na tym rodzinom zagwarantowa� w por� wykonane badania dianostyczne w celu wykrycia okre�lonej choroby. Mog� to byE badania w okresie ci��y (patrz rozdzia� 'XV - Diagnostyka prenatalna), lub te� badania w najwcze�niejszym okresie �yeia, w kt�rym mo�na rozpozna� chorob�. Tego typu dzia�anie mo�na by okre�li� jako genetyczn� opiek� oko�oporodow�. Tego samego typu prospektywn� opiek� mo�na zastosowa� do wcze�niej zidentyfikowanych grup ryzyka, jak np. znani nosiciele chor�b genetycznych lub kobiety rodz�ce po 37 roku �ycia. Opieka oko�oporodowa ma zapewni� wczesne rozpoznanie i leczenie chorego dziecka tam, gdzie jest ono mo�liwe. Obci��one rodziny mog� r�wnie� podj�� decyzj� przerwania ci��y, je�eli zostanie stwierdzona nieuleczalna genetyczna choroba p�odu. Nast�pnym istotnym elementem jest zagwarantowanie mo�liwo�ci leczenia i rehabilitacji fizycznej oraz umys�owej w specjalnych zak�adach lub w domu pod kierunkiem fachowego, specjalnie przeszkolonego personelu. Obserwacje zebrane w w