Robert Halat Gerard Leroy Leczenie chor�b sercowonaczyniowych Przegl�d najwa�niejszych bada� klinicznych Przedmowa Ciaude Guerot bm VIA MEDICA Gda�sk 2000 Przedmowa Czy tradycyjne czasopisma maj� przysz�o��? Pytanie to jest uzasadnione wobec niezwyk�ego rozwoju komputerowego przekazu informacji. Obecnie �atwiej jest dotrze�, cz�sto nawet nie wychodz�c z domu, do wi�kszo�ci przegl�darek bibliograficznych ni� p�j�� do biblioteki. Tak wi�c Internet konkuruje z ksi��kami i czasopismami, a ponadto stanowi medium, kt�re zmienia nasz spos�b my�lenia poprzez przywo�ywanie jedynie podstawowych fakt�w, zadowalanie si� streszczeniami czy powierzchown� analiz� zagadnienia. Czytelnicy nie maj� ju� dzisiaj czasu (lub nie chc� go w wi�kszym zakresie po�wi�ca�) na poznawanie szczeg��w, cho� cz�sto umo�liwiaj� one g��bsze poznanie przedstawianego problemu i lepiej oddaj� ca�� jego z�o�ono��. Gwa�towny rozw�j medycyny jest by� mo�e tylko wym�wk� dla nowego sposobu my�lenia, kt�ry sk�ania do obdarzenia wi�kszym zaufaniem nowych artyku�y ni� opublikowanych w przesz�o�ci. Epoka komputer�w nie stwarza jednak realnego zagro�enia dla przysz�o�ci wydawnictw tradycyjnych, gdy� obecnie oba te �rodki przekazu wzajemnie si� uzupe�niaj�. Komputery s� �r�d�em nieograniczonych mo�liwo�ci poszukiwawczych, ksi��ki za� dostarczaj� w pewnym okre�lonym zakresie szybkich i pe�nych informacji, daj�c r�wnocze�nie poczucie satysfakcji, i� nawet w dzisiejszych czasach ludzki umys� wykazuje wy�szo�� nad maszyn�: szybciej mo�na odwr�ci� kartk� ni� klikn�� myszk�. Aby dostarczy� mo�liwie najlepszych informacji, tak�e ksi��ki musz� ulega� zmianom. Z pewno�ci� taki wniosek wyci�gnie czytelnik nowego dzie�a Roberta Haiata i Gerarda Leroya. Sposoby przekazywania wiedzy r�wnie� si� zmieniaj�, ci�gle og�asza si� wyniki kolejnych bada� klinicznych, kt�re dostarczaj� nowych dowod�w, umo�liwiaj�cych formu�owanie aktualnych zalece� terapeutycznych. Wyra�aj� one jednak bardziej trendy ni� jednoznaczne ustalenia � po przeczytaniu wielu artyku��w mo�na odnie�� wra�enie, �e nasza wiedza o leczeniu jest nadal niepe�na. VII Jeste�my wi�c wdzi�czni Robertowi Haiatowi, obecnemu Prezydentowi Societe Francaise de Cardiologie i Gerardowi Leroyowi za opracowanie niniejszego przegl�du. Poprzez jasne i zwarte przedstawienie i om�wienie wynik�w bada� uk�adu sercowonaczyniowego, o ustalonej ju� randze, autorzy ci ugruntowuj� swoj� reputacj� w dziedzinie analizy pr�b terapeutycznych opartych na dowodach naukowych, kt�r� zdobyli dzi�ki dw�m poprzednim publikacjom. Ju� dwadzie�cia pi�� lat temu, na drugim brzegu Atlantyku, okre�lone zalecenia lekarskie starano si� uzasadnia� poprzez odwo�ywanie si� do najnowszych artyku��w publikowanych w czasopismach najwy�ej cenionych w okre�lonej dziedzinie. W tej ksi��ce, dotycz�cej leczenia chor�b uk�adu sercowonaczyniowego, zalece� terapeutycznych nie formu�uje si� ju� na podstawie najnowszego artyku�u, lecz uwzgl�dniaj�c cale pi�miennictwo, co pozwala nam na dok�adne okre�lenie obecnego stanu wiedzy i odr�nienie tego, co jest pewne, od tego, co prawdopodobne lub nadal pozostaje nieznane. G��wne wnioski wyp�ywaj�ce z du�ych bada� klinicznych, odpowiednio u�o�one, stanowi� solidn� podstaw� naszej wiedzy. Autorzy ksi��ki nie zamierzaj� narzuca� idealnego schematu post�powania w ka�dej sytuacji, gdy� s� �wiadomi z�o�ono�ci medycyny i leczenia. Proponuj� natomiast ocen� r�nych metod terapeutycznych w �wietle wynik�w przeprowadzonych bada� klinicznych, maj�c nadziej�, �e praktykuj�cy lekarze, stykaj�c si� z konkretnym pacjentem, b�d� mogli jak najlepiej spo�ytkowa� ten jasno przedstawiony encyklopedyczny przegl�d wiedzy teoretycznej. Niewielki format ksi��ki sprawia, �e wydaje si� ona jeszcze bardziej przyst�pna. Profesor C�aude Guerot Professor at the NeckerEnfants Malades Faculty ofMedicine, Paris Head ofthe Department of Cardiology, Hopital Boucicaut PastPresident ofthe Societe Francaise de Cardiologie WSt�p Prawda nie jest tym, czego mo�na dowie��. Je�li w tej, a nie w innej glebie drzewa pomara�czowe zag��biaj� mocne korzenie i pokrywaj� si� owocami, gleba ta jest prawd� drzew pomara�czowych." Antoine de SaintExupery, �Ziemia, planeta ludzi" (w przek�adzie Wery i Zbigniewa Bie�kowskich, PIW, 1987)" Chocia� nasza ksi��ka jest logicznym nast�pstwem dw�ch poprzednich tom�w Major Clinical Trials m Cardiovascular Therapeutics, opiera si� jednak na odmiennym pomy�le � szczeg�lny nacisk po�o�ono na syntez� wiadomo�ci, a jej forma zosta�a celowo dostosowana do potrzeb praktycznego nauczania. Nie jest to jednak zbi�r gotowych do zastosowania zalece�. Zasadniczym celem tej ksi��ki jest przedstawienie g��wnych aspekt�w najwa�niejszych bada� klinicznych w ich podstawowych za�o�eniach, kt�re trzeba zrozumie�, przekaza�, a nast�pnie zastosowa� w codziennej praktyce klinicznej. Wydaje nam si�, �e jest to w�a�ciwe podej�cie. Gdy zebrali�my wyniki oko�o 400 du�ych bada� klinicznych, na podstawie kt�rych powsta�y nasze dwie poprzednie ksi��ki, sta�o si� jasne, �e analiza pr�ba po pr�bie (kt�ra mog�aby by� nazwana analiz� sekwencyjn�) ma bardzo ograniczone mo�liwo�ci. Chocia� mo�e by� u�yteczna poprzez ukazywanie mniej lub bardziej istotnych (a czasami sprzecznych) wynik�w, jednak na jej podstawie nie mo�na okre�li� dyskretnych i cz�sto p�ynnych granic pomi�dzy danymi pewnymi, uzyskanymi w wyniku �mudnej pracy, a jedynie prawdopodobnymi wnioskami i problemami jeszcze nierozwi�zanymi. Okaza�o si� wi�c, �e trzeba si� posun�� o krok dalej i przej�� od analizy sekwencyjnej do tego, co nazwali�my przegl�dem, to znaczy analizy syntetycznej. Takie podej�cie okaza�o si� szczeg�lnie korzystne, gdy� zmusza�o nas do sta�ego utrzymywania pewnego dystansu wobec opracowywanego materia�u. Zdecydowali�my si� konstruowa� ka�dy rozdzia� na podstawie modelu drzewa. Jego pie� tworz� udowodnione i og�lnie przyj�te dane, nast�pnie informacje prawdopodobne i na ko� cu �pytania jeszcze nierozstrzygni�te. Ga��zie tego drzewa stanowi� tematy, kt�re w naszej opinii wymaga�y bardziej szczeg�owego przedstawienia, li�cie reprezentowane s� przez tabele, kt�re zastosowali�my g��wnie po to, aby podstawowy tekst sta� si� bardziej przejrzysty lub aby podkre�li� pewne wa�ne informacje. I ostatecznie, aby zmniejszy� liczb� stron i u�atwi� czytanie, zdecydowali�my si� umie�ci� odniesienia do pi�miennictwa w tek�cie. Uwzgl�dniaj�c post�p nauki, publikacja ta obejmuje wi�kszo�� pr�b klinicznych i metaanaliz przedstawionych na sesjach naukowych lub opublikowanych przed 31 grudnia 1998 roku. Podj�li�my te� pr�b� om�wienia bada�, kt�re obecnie s� w toku, nie maj�c jednak z�udze� co do mo�liwo�ci wyczerpania tematu. Podsumowuj�c, zadanie nie bylo �atwe, a trudno�ci, kt�re napotkali�my pisz�c t� ksi��k�, by�y wprost proporcjonalne do ambitnego celu, kt�ry sobie wyznaczyli�my. Nie nale�y si� wi�c dziwi�, �e cz�� os�b nie b�dzie si� zgadza� z dokonanym przez nas wyborem i z niekt�rymi naszymi propozycjami, inni mog� by� rozczarowani, nie znajduj�c informacji, kt�rych szukali, podczas gdy jeszcze inni mog� wytkn�� nam pomini�cie czego� lub jak�� niedoskona�o��. Jeste�my �wiadomi tych ogranicze�: �aden tekst czy ksi��ka nie jest jednoglo�nie przyjmowana. Niemniej jednak, starali�my si� pos�u�y� now� metod�, by pom�c lekarzom w ich decyzjach terapeutycznych. I chocia� niejednokrotnie oka�e si�, �e w niniejszej publikacji znajd� oni potwierdzenie tego, co ju� wiedz�, odkryj� tak�e, �e nadal nie bardzo wiadomo, jak rozstrzygn�� pewne w�tpliwo�ci, kt�re dotychczas uznawali wy��cznie za w�asne. Mamy nadziej�, �e klinicy�ci doceni� t� ksi��k�, kt�ra w pewien spos�b odzwierciedla obecne zasady terapii, ci�gle modyfikowane wynikami zakrojonych na wielk� skal� bada�. Ksi��ka ta znajduje swoje miejsce zar�wno w tera�niejszo�ci, jak i w przysz�o�ci, dlatego chcemy j� zadedykowa� nie tylko obecnie praktykuj�cym klinicystom, ale r�wnie� wszystkim studentom, lekarzom og�lnym i szkol�cym si� specjalistom, kt�rzy stworz� medycyn� jutra. Robert Haiat Gerard Leroy Nadci�nienie t�tnicze Nadci�nienie t�tnicze jest czynnikiem ryzyka bezpo�rednich powik�a� mechanicznych i powik�a� po�rednich, zwi�zanych z mia�d�yc�. Powik�ania bezpo�rednie obejmuj� krwotoczne incydenty naczyniowam�zgowe, przerost lewej komory serca, niewydolno�� kr��enia, stwardnienie t�tnic nerkowych i rozwarstwienie aorty. Mia�d�yca, stanowi�c po�rednie powik�anie nadci�nienia, odpowiada za niewydolno�� wie�cow�, niedokrwienne incydenty naczyniowam�zg�w e i zarostow� chorob� t�tnic ko�czyn dolnych. Obecny stan wiedzy j ^J Nadci�nienie t�tnicze zwi�ksza roczn� zapadalno�� na epizody sercowonaczyniowe u obu pici Obecnie wiadomo, �e skurczowe ci�nienie t�tnicze (SBP) jest lepszym wska�nikiem ryzyka chor�b sercowonaczyniowych ni� ci�nienie rozkurczowe (DBP) (Circulation 1996; 93: 697703 iJ.Am. Coli. Cardiol. 1997; 29: 14071413). Benetos (Hypertension 1997; 30: 14101415 i Hypertension 1998; 32: 560564) w badaniu przeprowadzonym u 19 083 m�czyzn w wieku 4069 lat, przy �rednim okresie obserwacji wynosz�cym 19,5 roku, wykaza�, �e ci�nienie t�tna (charakteryzuj�ce si� podwy�szonym SBP i obni�onym DBP odzwierciedlaj�ce utrat� elastyczno�ci �ciany t�tnicy) jest niezale�nym wska�nikiem rokowniczym d�ugoterminowej �miertelno�ci sercowonaczyniowej, a w szczeg�lno�ci �miertelno�ci z powodu choroby wie�cowej. ^J Leczenie poprawia �redniod�ugookresowe i odleg�e rokowanie w nadci�nieniu t�tniczym W badaniu HDFP (JAMA 1979; 242: 25622571 i JAMA 1988; 259: 21132122), kt�re obj�o 10 940 chorych na nadci�nienie ' Leczenie chor�b sercowonaczyniowych z DBP > 89 mm Hg, podj�to leczenie w wyspecjalizowanym o�rodku w celu uzyskania �cis�ej kontroli ci�nienia t�tniczego w por�wnaniu z mniej intensywn� terapi�. Podczas 5letniego okresu obserwacji stwierdzono uzyskanie kontroli DBP u 50% chorych, og�lna �miertelno�� zmniejszyla si� znamiennie o 17% (p < 0,01), a �miertelno�� z przyczyn sercowonaczyniowych o 19%. W badaniu Framingham (Circulation 1996; 93: 697703) d�ugoterminowa obserwacja (19501990) populacji niewyselekcjonowanych chorych obu pici z nadci�nieniem t�tniczym potwierdzi�a wyniki obserwacji o �rednim czasie trwania, uzyskane w przeprowadzonych na du�� skal� pr�bach klinicznych: leczenie nadci�nienia zmniejsza �miertelno�� z przyczyn sercowonaczyniowych u obu pici. ^w Leczenie poprawia rokowanie proporcjonalnie do zmniejszenia warto�ci ci�nienia t�tniczego ^B Leczenie poprawia rokowanie niezale�nie od stopnia ci�ko�ci nadci�nienia t�tniczego Leczenie poprawia rokowanie w nadci�nieniu z�o�liwym, w ci�kim oraz w �agodnym i umiarkowanym. � Nadci�nienie t�tnicze z�o�liwe Nadci�nienie z�o�liwe definiuje si� jako DBP > 140 mm Hg z towarzysz�cym uszkodzeniem uk�adu nerwowego, serca lub nerek, i/lub zmianami na dnie oka. Nadci�nienie z�o�liwe jest ci�k� chorob�, ale dzi�ki zastosowaniu lek�w przeciwnadci�nieniowych rokowanie wyra�nie si� poprawi�o. Na pocz�tku lat pi��dziesi�tych wska�nik 5letniej prze�ywalno�ci wynosi� praktycznie O, na pocz�tku lat sze��dziesi�tych waha� si� mi�dzy 30 a 40% (Am. j. Cardiol. 1960; 6: 858863), a obecnie wynosi 74% (/. Hypertens. 1995; 13: 915924). Dzi�ki coraz wi�kszemu rozpowszechnieniu leczenia nadci�nienia r�wnie� cz�sto�� wyst�powania nadci�nienia z�o�liwego znacz�co si� zmniej szy�a. � Ci�kie nadci�nienie t�tnicze Leczenie poprawia rokowanie w ci�kim nadci�nieniu, co wykazano w pierwszym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Hamiltona (Lancet 1964; l: 235238) i w badaniach Vete Nacki�nienie t�tnicze rans (JAMA 1967:202:10281034 iJAMA 1970:213:11431152), kt�re obj�y ��cznie 143 chorych na nadci�nienie, o warto�ciach DBP pomi�dzy 115 a 129 mm Hg. Leczenie polegaj�ce na podawaniu hydrochlorotiazydu, rezerpiny i hydralazynyys placebo znacz�co zmniejszy�o chorobowo�� i �miertelno�� z powod�w sercowonaczyniowych, przy �rednim okresie obserwacji wynosz�cym l,5 i 3,3 lata. Nadci�nienie t�tnicze �agodne i umiarkowane Nadci�nienie �agodne i umiarkowane wyst�puje cz�sto, dotyczy 70% wszystkich chorych na nadci�nienie, a 60% zgon�w z tej przyczyny wyst�puje u chorych z DBP pomi�dzy 90 a 104 mm Hg. Leczenie poprawia rokowanie u chorych z �agodnym i umiarkowanym nadci�nieniem. Metaanaliza przeprowadzona przez Collinsa (Lancet 1990; 335: 827838), oparta na 14 pr�bach klinicznych, obejmuj�cych ��cznie prawie 37 000 chorych, u kt�rych w wi�kszo�ci (90%) DBP wynosi�o < 115 mm Hg i kt�rzy byli leczeni przede wszystkim lekami moczop�dnymi lub /?blokerami, wykaza�a, �e w �rednio 5letnim okresie obserwacji obni�enie DBP o 56 mm Hg znamiennie zmniejsza cz�sto�� wyst�powania epizod�w naczyniowom�zgowych o 42%, a cz�sto�� wyst�powania incydent�w wie�cowych i �miertelno�� z powodu choroby wie�cowej o 14%. Leczenie poprawia rokowanie we wszystkich postaciach nadci�nienia t�tniczego u os�b starszych (> 60 r�.) Osiem du�ych pr�b klinicznych [EWPHE (Lancet 1985; l: 1349 1354), SHEP (JAMA 1991; 265: 32553264), STOPHypertension (Lancet 1991; 338: 12811285), MRCOlder (BM/ 1992; 304: 405412), CASTEL (Jpn. HeartJ. 1994; 35: 589600), STONE (J. Hypertens. 1996; 14: 12371245), SYSTEUR (Lancet 1997; 350: 757764) i SYSTChina (]. Hypertens. 1998; 16: 1823 1829)], obejmuj�cych wiele tysi�cy chorych, ze �rednim okresem obserwacji wynosz�cym od 2,2 (SYSTChina) do 5,8 roku (MRCOlder), wykaza�o, �e leczenie pozwala zmniejszy� warto�ci ci�nienia t�tniczego przy ma�ej cz�sto�ci wyst�powania dzia�a� niepo��danych oraz poprawia rokowanie. Wymienione badania dotyczy�y g��wnie nadci�nienia skurczowego i rozkurczowego, jednak do kilku z nich (SHEP, SYSTEUR i SYSTChina) w��czano r�wnie� chorych z izolowanym nadci�nieniem skurczo Leczerr ie chor�b sercowonaczyniowych wym. Leczenie opiera�o si� przede wszystkim na stosowaniu lek�w moczop�dnych lub /5bloker�w, z wyj�tkiem badania STONE (nifedypina SR) oraz bada� SYSTEUR i SYSTChina (nitrendypina), w kt�rych stosowano blokery kana�u wapniowego. Metaanaliza przeprowadzona przez Mac Mahona i Rodgersa (Clin. Exp. Hypertens. 1993; 15: 967978), oparta na 5 randomizowanych pr�bach klinicznych obejmuj�cych ��cznie 14 283 chorych w wieku powy�ej 60 roku �ycia, ze �rednim okresem obserwacji wynosz�cym 5 lat, wykaza�a, �e leczenie przeciwnadci�nieniowe zmniejszy�o SBP o 1214 mm Hg i DBP o 56 mm Hg oraz znamiennie zmniejszyio �miertelno�� z przyczyn naczyniowych o 23% (2p < 0,001), cz�sto�� wyst�powania incydent�w naczyniowom�zgowych o 34% (2p < 0,0001) oraz chorobowo�� i �miertelno�� w przebiegu choroby wie�cowej o 19% (2p < 0,05). Metaanaliza wykonana przez Insua (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 355362), oparta na 9 pr�bach, obejmuj�cych 15 559 chorych na nadci�nienie w wieku powy�ej 60 roku �ycia, wykaza�a, �e leczenie znamiennie zmniejszy�o og�ln� �miertelno�� o oko�o 12% (p = 0,009), �miertelno�� w przebiegu choroby wie�cowej o 25% (p < 0,001) i �miertelno�� z powodu incydent�w m�zgowonaczyniowych o 36% (p < 0,001). Obni�y�o r�wnie� chorobowo�� zwi�zan� z chorob� wie�cow� o 15% i chorobowo�� wt�rn� do wyst�pienia incydent�w m�zgowonaczyniowych o 35% (p < 0,001). Metaanaliza przeprowadzona przez Pearce'a (Aren. Intern. Med. 1995; 4: 943950), oparta na 8 pr�bach obejmuj�cych 15 900 chorych na nadci�nienie w wieku powy�ej 60 roku �ycia, leczonych �rednio przez 4,6 roku, wykaza�a, �e leczenie zmniejsza wzgl�dne ryzyko �miertelnych lub niezako�czonych zgonem zdarze� wie�cowych o 18% (stosunek ryzyka: 0,82; 95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,730,92, p = 0,001, tzn. ca�kowite zmniejszenie incydent�w wie�cowych o 3 na 1000 pacjentolat), wzgl�dne ryzyko �miertelnego lub nieprowadz�cego do �mierci incydentu naczyniowom�zgowego o 35% (stosunek ryzyka: 0,65; 95procentowego przedzia� ufno�ci: 0,570,75, p < 0,001; tzn. ca�kowite zmniejszenie incydent�w naczyniowom�zgowych o 5,4 na 1000 pacjentolat), og�lnej �miertelno�ci o 15% (stosunek ryzyka: 0,85; 95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,780,92, p = 0,007; tzn. w warto�ciach bezwzgl�dnych unikni�cie 4,3 zgon�w na 1000 pacjentolat). Niedawna metaanaliza przeprowadzona przez Gueyffiera (/. Hum. Hypertens. 1996; 10: 18) wykaza�a, �e leczenie przeciwnadci� Nadci�nienie t�tnicze nieniowe u chorych powy�ej 60 roku �ycia zapobieg�o wyst�pieniu 9 incydent�w naczyniowom�zgowych i 4 powa�nych incydent�w wie�cowych na 1000 pacjentolat. Trzeba tak�e podkre�li� (badania SHEP, STOPHypertension), �e skuteczno�� leczenia zmniejsza si� z wiekiem, zw�aszcza powy�ej 80 roku �ycia (Ann. Intern. Med. 1994; 121: 355362). U chorych na nadci�nienie t�tnicze powy�ej 60 roku �ycia d�ugoterminowe leczenie tiazydowymi lekami moczop�dnymi (chlortalidon w dawce 12,525 mg dziennie) tylko nieznacznie wp�ywa na podstawowe, stale parametry metaboliczne i st�enia elektrolit�w Wykazano to w retrospektywnej analizie (Arch. Intern. Med. 1998; 158: 741751) chorych w��czonych do badania SHEP. W czasie 3letniej obserwacji nie stwierdzono znacz�cej r�nicy pod wzgl�dem zapadalno�ci na cukrzyc� pomi�dzy osobami leczonymi i stosuj�cymi placebo (8,6% nowych zachorowa� vs 7,5%, p = 0,25), jednak zastosowany lek moczop�dny nieznacznie wp�ywa� na st�enie glukozy we krwi (+0,036 mg/l, tzn. +0,20 mmol/1, p < 0,01), st�enie cholesterolu ca�kowitego (+0,035 g/l, tzn. +0,09 mmol/1, p < 0,01), st�enie cholesterolu HDL w surowicy (0,007 g/l, tzn. 0,02 mmol/1, p < 0,01) i st�enie kreatyniny w surowicy (+0,003 g/l, tzn. 2,8/<mol/l, p < 0,001). Obserwowano nieznacznie wi�ksze wahania st�e� tr�jgiiceryd�w (+0,017 g/l, tzn. +0,09 mmol/1, p < 0,001), kwasu moczowego w surowicy (+0,006 g/l, tzn. +35 ,ymol/l, p < 0,001) i potasu w surowicy ( 0,03 mmol/1, p < 0,001). ^m Leczenie przeciwnadci�nieniowe jest jednakowo korzystne u m�czyzn i u kobiet Wykazano to na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Gueyffiera (Ann. Intern. Med. 1997; 126: 761767), opartej na 7 randomizowanych pr�bach, obejmuj�cych ��cznie 19 975 m�czyzn i 20 802 kobiety, w kt�rych stosowano g��wnie /5blokery i leki moczop�dne tiazydowe. U obu p�ci leczenie przeciwnadci�nieniowe powodowa�o podobne zmniejszenie wzgl�dnego ryzyka incydent�w naczyniowom�zgowych i wie�cowych oraz ryzyka �mierci z jakiejkolwiek przyczyny i z powodu choroby sercowonaczyniowej. Leczenie chor�b sercowonaczyniowych Leczenie nadci�nienia t�tniczego sprzyja regresji przerostu lewej komory serca Dzia�anie takie wykazano na podstawie metaanalizy przeprowadzonej przez Dalh�fa (Am.J. Hypertens. 1992; 5: 95110), a dotyczy to 4 podstawowych, badanych grup terapeutycznych: lek�w moczop�dnych, /?bloker�w, bloker�w kana�u wapniowego, inhibitor�w konwertazy angiotensyny (ACE). Wedtug metaanalizy przeprowadzonej przez Schmiedera (JAMA 1996; 275: 15071513), opartej na 39 pr�bach, zmniejszenie masy lewej komory serca oceniane u 1205 chorych leczonych przez �rednio 19 tygodni, narasta�o proporcjonalnie do obni�ania si� SBP (p < 0,001), a w mniejszym stopniu DBP (p = 0,08), i czasu trwania leczenia (p < 0,01). Obie metaanalizy sugeruj�, �e inhibitory ACE wywo�uj� wi�ksz� regresj� masy lewej komory serca ni� leki z innych grup. Stwierdzenie to zostanie prawdopodobnie nieznacznie zmienione i skorygowane w ci�gu kilku nast�pnych lat w zwi�zku z rozwojem bardziej rygorystycznej metodologii opartej na zrandomizowanym, �lepym, centralnym odczytywaniu echokardiogram�w. Takie post�powanie poprawi ocen� ilo�ciow� i pozwoli unikn�� zbyt cz�stego rozpoznawania przerostu lewej komory serca. Metoda ta by�a stosowana w badaniach LIVE i PRESERVE, a uzyskane wyniki mog� wp�yn�� na zmian� niekt�rych, uprzednio dobrze udokumentowanych opinii. W europejskim, wieloo�rodkowym badaniu LIVE (l 8th Journees de L'Hypertension Arterielle, 1998) obj�o 505 chorych na nadci�nienie z przerostem lewej komory serca, stosowanie indapamidu SR (1,5 mg dziennie) przez 12 miesi�cy vs enalapryl (20 mg dziennie) w wi�kszym stopniu ni� statystycznie por�wnywalne obni�enie ci�nienia t�tniczego, znamiennie zmniejsza�o wska�nik masy lewej komory serca, g��wnie przez zmniejszenie grubo�ci �ciany tylnej i przegrody. W badaniu PRESERVE (Circulation 1998; 98 supl. I: 129) obejmuj�cym 291 chorych z nadci�nieniem i z przerostem lewej komory serca por�wnywano dzia�anie enalaprylu z nifedypin� SR. Og�lnie bior�c, leczenie przeciwnadci�nieniowe znacz�co obni�a�o w 6. miesi�cu ci�nienie t�tnicze i mas� lewej komory, nie obserwowano jednak r�nic pomi�dzy wp�ywem enalaprylu i nifedypiny na ten ostatni parametr. Nadci�nienie t�tnicze Niezale�nie od stosowanego leczenia zmniejszenie masy lewej komory jest wa�ne w aspekcie klinicznym, gdy� wiadomo, �e zwi�kszenie masy lewej komory wp�ywa na wzrost chorobowo�ci i �miertelno�ci z przyczyn sercowonaczyniowych (poniewa� zwi�ksza si� cz�sto�� wyst�powania przedsionkowych i komorowych zaburze� rytmu, nasila si� niedokrwienie mi�nia sercowego, a zmniejsza si� relaksacja i podatno�� lewej komory), zw�aszcza gdy masa lewej komory jest wi�ksza ni� 125 g/m2. Wed�ug badania Framingham (N. Engl.J. Med. 1990; 322: 15611566) zwi�kszeniu masy lewej komory o 50 g/m2 w ci�gu 4 lat towarzyszy zwi�kszenie wzgl�dnego ryzyka �miertelno�ci sercowonaczyniowej o 2,21 u kobiet i 1,73 u m�czyzn. W �adnym kontrolowanym badaniu nie wykazano jednak, �e regresja przerostu lewej komory serca stanowi dodatkow� korzy�� w stosunku do korzy�ci uzyskanej poprzez samo obni�enie ci�nienia t�tniczego (J. Hypertens. 1996; 14 supl.2:S95S102) Stwierdzenie to jest ci�gle aktualne, cho� pojedyncze dane wskazuj�, �e cofaniu si� elektrokardiograficznych oznak przerostu lewej komory towarzyszy�o zmniejszenie ryzyka wyst�pienia incydentu sercowonaczyniowego (Circulation 1994; 90: 17861793). �M Niefarmakologiczne leczenie nadci�nienia mo�e obni�a� ci�nienie t�tnicze � Do metod leczenia niefarmakologicznego zalicza si� post�powanie zdrowotne i dietetyczne: zmniejszenie masy cia�a w przypadku oty�o�ci, zmniejszenie spo�ycia soli i alkoholu oraz zwi�kszenie aktywno�ci fizycznej. Badanie TAIM (Arch. Intern. Med. 1992; 152: 131136), kt�re obj�o 529 chorych z nadwag� i �agodnym nadci�nieniem (DBP 90100 mm Hg), wykaza�o, �e zmniejszenie masy cia�a przynosi�o wi�ksze korzy�ci ni� ograniczenie spo�ycia sodu czy zwi�kszenia wysi�ku: utrata 4 kg obni�a�a DBP �rednio o 2,3 mm Hg, a SBP �rednio o 2,9 mm Hg. Zwi�ksza�a si� tak�e skuteczno�� leczenia przeciwnadci�nieniowego. Badanie DASH (N. Engl.J. Med. 1997; 336: 11171124) obejmuj�ce 459 chorych z �agodnym nadci�nieniem (SBP < 160 mm Hg i DBP mi�dzy 80 a 95 mm Hg) wykaza�o, �e dieta zawieraj�ca Leczenie chor�b sercowonaczyniowych du�o warzyw, owoc�w oraz produkt�w mlecznych o niskiej zawarto�ci t�uszcz�w, zw�aszcza t�uszcz�w nasyconych, stosowana przez 3 tygodnie znacz�co obni�a ci�nienie t�tnicze. Stosowanie si� do zalece� niefarmakologicznych zmniejsza si� jednak wraz z up�ywem czasu. W badaniu TOMHS (JAMA 1993; 270: 713724) obejmuj�cym 902 chorych z �agodnym nadci�nieniem (DBP pomi�dzy 90 a 99 mm Hg) wyra�nie wykazano, �e po up�ywie l roku monoterapia skuteczniej zapobieg�a wyst�powaniu powik�a� sercowonaczyniowych ni� sam zdrowy tryb �ycia i przestrzeganie diety. Przez d�ugi czas jedynie leki moczop�dne i/3blokery, stosowane jako leki pierwszego wyboru w prewencji pierwotnej, stanowi�y grupy terapeutyczne, kt�rych wp�yw na zmniejszenie chorobowo�ci i �miertelno�ci z powodu nadci�nienia zosta� potwierdzony (/. Hypertens. 1996; 14: 929933) Wydaje si�, �e w tym aspekcie leki moczop�dne s� r�wnie skuteczne jak ^blokery: w badaniach MRC (BMJ 1985;291:97104) i HAPPHY (/. Hypertens. 1987; 5: 571572) zmniejsza�y one chorobowo�� i �miertelno�� zwi�zan� z nadci�nieniem. Nale�y jednak podkre�li�, �e w �adnym z tych bada� nie zaplanowano wykazania r�nic pomi�dzy skuteczno�ci� tych 2 grup terapeutycznych, kt�re by�y zlecane ��cznie w ponad po�owie wszystkich przypadk�w. W metaanalizie przeprowadzonej przez Psaty'ego (JAMA 1997; 277: 739745), opartej na 18 randomizowanych pr�bach klinicznych z zastosowaniem placebo, obejmuj�cych ��cznie 48 220 chorych z nadci�nieniem, ze �rednim okresem obserwacji wynosz�cym 5 lat, oceniono skuteczno�� leczenia nadci�nienia lekami pierwszego wyboru. Betablokery i tiazydy w ma�ych dawkach (12,525 mg chlortalidonu lub hydrochlorotiazydu) vs placebo znacz�co zapobiega�y wyst�powaniu powik�a� naczyniowom�zgowych i zastoinowej niewydolno�ci serca. Ma�e dawki tiazyd�w zmniejsza�y r�wnie� zapadalno�� na incydenty wie�cowe, �miertelno�� z przyczyn sercowonaczyniowych i �miertelno�� og�ln�. U os�b starszych leki moczop�dne s� skuteczniejsze ni� /?blokery Wykazano to w metaanalizie przeprowadzonej przez Messerliego, opartej na 10 pr�bach klinicznych, obejmuj�cych 16 164 cho Nadci�nienie t�tnicze 9 rych z nadci�nieniem (izolowanym nadci�nieniem skurczowym lub rozkurczowym), w wieku ponad 60 lat, leczonych jednym lekiem pierwszego wyboru. W okresie obserwacji wynosz�cym �rednio 5 lat leki moczop�dne kontrolowa�y ci�nienie t�tnicze u 2/3 chorych (vs mniej ni� u 1/3 chorych leczonych/3blokerami) i zmniejsza�y wzgl�dne ryzyko wyst�pienia �miertelnych i niezako�czonych zgonem incydent�w naczyniowom�zgowych o 33% (stosunek ryzyka: 0,67), podczas gdy/3blokery zmniejsza�y jedynie wzgl�dne ryzyko niezako�czonych zgonem zdarze� naczyniowom�zgowych o 26% (stosunek ryzyka: 0,74). Leki moczop�dne znacz�co zmniejsza�y r�wnie� cz�sto�� wyst�powania incydent�w wie�cowych, �miertelno�� z przyczyn sercowonaczyniowych i og�ln� �miertelno��, podczas gdy /5blokery nie wp�ywa�y na te 3 parametry. ^y Leki z grupy bloker�w kana�u wapniowego s� obecnie przedmiotem spor�w, o�ywionych z powodu opublikowania korzystnych wynik�w bada� STONE, SYSTEUR, VHAS i SYSTChina (zob. s. 38) oraz mniej korzystnych wynik�w badania ABCD (zob. s. 40) ^y Ostatnio po raz pierwszy wykazano skuteczno�� inhibitor�w konwertazy angiotensyny (ACE) w prewencji pierwotnej Badanie CAPPP (Lancet 1999; 353: 611616) obj�to 10 985 chorych z nadci�nieniem, w��czonych w 536o�rodkach w Szwecji i Finlandii, kt�rzy po randomizacji otrzymywali w warunkach pr�by otwartej (metodaPROBE, zob. s. 15) albo kaptopryl (50100 mg dziennie) zlecany w razie konieczno�ci razem z lekiem moczop�dnym albo /3bloker, albo lek moczop�dny (przepisywany razem z innym lekiem, gdy wyst�pi�a taka konieczno��) w celu uzyskania DBP < 90 mm Hg. Przy �rednim czasie obserwacji wynosz�cym 6,1 lat kaptopryl wywiera� taki sam wp�yw na g��wny cel badania � to znaczy na z�o�one kryterium, obejmuj�ce zawa�y zako�czone lub niezako�czone zgonem, �miertelne lub niezako�czone zgonem incydenty naczyniowom�zgowe i inne przyczyny �miertelno�ci sercowonaczyniowej � jak leczenie innego typu. Pierwotny cel osi�gni�to u 363 chorych (11,1 na lOOOpacjentolat) vs 335 [10,2 na 1000 pacjentolat; stosunek ryzyka: 1,05 (95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,901,22), p = 0,52]. �miertelno�� sercowonaczyniowa by�a ni�sza przy stosowaniu kaptoprylu [76 vs 95 przypadk�w; stosunek ryzyka: 0,77 (95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,571,04), p = 0,092]. Cz�sto�� wyst�powania Leczenie chor�b sercowonaczyniowych zawa��w serca zako�czonych zgonem lub nie by�a podobna (162 vs 161), ale �miertelne i niezako�czone zgonem przypadki udaru byiy cz�stsze w grupie leczonej kaptoprylem [189 vs 148; stosunek ryzyka: 1,25 (9 5procentowy przedzia� ufno�ci: l,011,55), p = 0,044]. U chorych na cukrzyc� i nadci�nienie t�tnicze �cis�a kontrola ci�nienia zmniejsza liczb� powik�a� i �miertelno�� zwi�zan� z cukrzyc� Wykazano to w badaniu UKPDS 38 (BMJ 1998; 317: 703713), w kt�rym por�wnano 2 sposoby kontroli ci�nienia t�tniczego u 1148 chorych na nadci�nienie (�rednie ci�nienie t�tnicze: 160/ /94 mm Hg) i cukrzyc� typu 2: �cis�� kontrol� (758 chorych) opart� g��wnie na stosowaniu kaptoprylu (2550 mg 2 razy dziennie) lub atenololu (50100 mg dziennie) w celu obni�enia ci�nienia t�tniczego poni�ej 150/85 mm Hg i mniej �cis�� kontrol� (390 chorych), w kt�rej unikano stosowania inhibitor�w ACE lub /3bloker�w, maj�c� na celu uzyskanie warto�ci ci�nienia t�tniczego poni�ej 180/105 mm Hg. Przy przeci�tnym okresie obserwacji wynosz�cym 4,8 lat �cis�a kontrola ci�nienia t�tniczego u�atwia�a skuteczniejsze obni�enie ci�nienia t�tniczego ni� kontrola mniej �cis�a (144/82 mm Hg vs 154/87 mm Hg, p < 0,0001); zmniejsza�a liczb� powa�nych powik�a� sercowonaczyniowych zwi�zanych z cukrzyc� (g��wnie nag�y zgon, zawa� serca zako�czony lub niezako�czony zgonem, niewydolno�� serca, chorob� wie�cow�, incydent naczyniowom�zgowy, niewydolno�� nerek) o 24% (95procentowy przedzia� ufno�ci: 838%, p = 0,0046), liczb� zgon�w zwi�zanych z cukrzyc� (nag�y zgon, zgon zwi�zany z zawa�em serca, incydent naczyniowom�zgowy, niewydolno�� nerek lub choroba naczy� obwodowych) o 32% (95procentowy przedzia� ufno�ci: 651%, p = 0,019), liczb� incydent�w naczyniowom�zgowych o 44% (95procentowy przedzia� ufno�ci: 1165%, p = 0,013) i nast�pstw z mikroangiopatii o 37% (95procentowy przedzia� ufno�ci: 1156%, p = 0,0092). Zarysowa�a si� tendencja do zmniejszenia og�lnej �miertelno�ci (p = ns); o 47% zmniejszy�a si� liczba chorych z os�abion� ostro�ci� wzroku (95procentowy przedzia� ufno�ci: 770%, p = 0,004). �cis�� kontrol� ci�nienia t�tniczego osi�gano dzi�ki cz�stszemu stosowaniu przynajmniej 3 lek�w przeciwnadci�nieniowych (przepisanych w 29% przypadk�w), a jednak koszt takiego leczenia jest ni�szy od leczenia mniej agresywnego, gdy� jak wykaza�o badanie Nadci�nienie t�tnicze 11 UKPDS 40 (BM; 1998; 317: 720726) wyra�nie ograniczona zostaje cz�sto�� powik�a�. ^^ Wykazano, ze u chorych na nadci�nienie i cukrzyc� kaptopryl i atenolol skutecznie obni�aj� warto�ci ci�nienia t�tniczego i zmniejszaj� ryzyko powik�a� sercowonaczyniowych �w przebiegu makroangiopatii i nasilonej retinopatii Wykazano to w badaniu UKPDS 39 (BMJ 1998; 317: 713720), w kt�rym nie stwierdzono r�nic dotycz�cych szkodliwego b�d� korzystnego wp�ywu pomi�dzy kaptoprylem a atenololem (odsetek chorych, u kt�rych wyst�pi� epizod hipoglikemii by� podobny w obu tych grupach. W grupie leczonych atenololem obserwowano nieznacznie wi�kszy przyrost masy cia�a), co sugeruje, �e wa�niejsze jest prawdopodobnie obni�enie ci�nienia t�tniczego ni� zastosowany spos�b leczenia. ^^ Kontrola ci�nienia t�tniczego u chorych na nadci�nienie jest ci�gle daleka od doskona�o�ci Od czas�w bada� NAHNES II (19761980) do pierwszej fazy bada� NAHNES III (19881991) odsetek Amerykan�w z rozpoznanym nadci�nieniem wzr�s� z 51% do 73%. W tym samym okresie odsetek chorych leczonych z powodu nadci�nienia wzr�s� z 31% do 55%, podczas gdy odsetek chorych, u kt�rych ci�nienie t�tnicze zosta�o obni�one poni�ej 140/90 mm Hg wzr�s� z 10% do 29% (Hypertension 1995; 26: 6069). Pami�taj�c o tym, �e oko�o 50 milion�w Amerykan�w ma nadci�nienie t�tnicze, nale�y podkre�li�, �e u 3/4 z nich ci�nienie t�tnicze stale jest wi�ksze ni� 140/90 mm Hg (Hypertension 1995; 25: 305313). W badaniu Berlowitza (N. Engl. ]. Med. 1998; 339: 19571963), kt�re trwa�o oko�o 2 lat i obj�to 800 m�czyzn chorych na nadci�nienie od �rednio 12,6 � 5,3 lat, w wieku �rednio 65 � 9,1 lat, u 40% chorych ci�nienie t�tnicze by�o wy�sze ni� 160/90 mm Hg, pomimo �e przeprowadzono wi�cej ni� 6 kontroli lekarskich w ci�gu roku. Bardziej intensywne leczenie pozwala�o istotnie lepiej kontrolowa� ci�nienie t�tnicze (p < 0,01), gdy� w tej grupie SBP zmniejszy�o si� o 6,3 mm Hg w czasie 2letniej obserwacji, a w grupie chorych leczonych mniej intensywnie wzros�o o 4,8 mm Hg. Nie dziwi wi�c, �e jak wykazano w badaniu Glasgow Blood Pressure Clinic (J. Hypertens. 1986; 4: 141156), ryzyko �mierci (og�lne i z przyczyn sercowonaczyniowych) u chorych na nadci�nienie obu p�ci jest ci�gle 5 razy wi�ksze ni� w populacji o prawid�owym ci�nieniu t�tniczym. Leczenie chor�b sercowonaczvniowvch Kwestie nierozstrzygni�te j � Cho� wiadomo obecnie, �e SBP jest lepszym ni� DBP wska�nikiem ryzyka chor�b sercowonaczyniowych, nie ustalono dot�d wp�ywu stosunku dawki leku do jego skuteczno�ci na wahania SBP ani wp�ywu na ten parametr prawdopodobnych r�nic skuteczno�ci r�nych grup lek�w przeciwnadci�nieniowych, poniewa� we wszystkich badaniach por�wnawczych jedynym kryterium doboru dawki leku by�y wahania warto�ci DBR � Jakie jest kliniczne znaczenie izolowanego nadci�nienia bia�ego fartucha? Jaka jest faktyczna warto�� ambulatoryjnego monitorowania ci�nienia t�tniczego i pomiar�w wykonywanych samodzielnie przez chorego przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych dotycz�cych leczenia nadci�nienia? � Do jakich warto�ci nale�y obni�a� ci�nienie t�tnicze (zob. s. 30)? � Czy zmniejszenie masy lewej komory serca wp�ywa na chorobowo�� i �miertelno��? � Czy nowe leki przeciwnadci�nieniowe (blokery kana�u wapniowego, inhibitory konwertazy angiotensyny, inhibitory receptora AT1 angiotensyny II) wykazuj� wy�szo�� nad lekami moczop�dnymi i/?blokerami pod wzgl�dem wp�ywu na chorobowo�� i �miertelno�� z przyczyn sercowonaczyniowych? � Czy poszczeg�lne grupy lek�w przeciwnadci�nieniowych w r�nym stopniu zmniejszaj� chorobowo�� z przyczyn sercowonaczyniowych? Nie opublikowano jeszcze wynik�w �adnej pr�by klinicznej dotycz�cej prewencji pierwotnej lub wt�rnej, kt�rej celem by�oby wykazanie takiej r�nicy. � Czy korzystny wp�yw stosowania nitrendypiny wykazany w badaniach SYSTEUR i SYSTChina przemawia za stosowaniem innych bloker�w kana�u wapniowego nowej generacji, jak amiodypina czy felodypina? � Jakie znaczenie w leczeniu nadci�nienia t�tniczego maj� sta�e kombinacje lek�w, zw�aszcza kombinacje ma�ych dawek (zob. s. 20)? Nadci�nienie t�tnicze 13 Je�eli przy stosowaniu hormonalnych �rodk�w antykoncepcyjnych zawieraj�cych ma�e dawki estrogen�w lub jedynie progestagen�w wyst�puje wzrost ci�nienia t�tniczego, to czy jest on por�wnywalny ze zmianami, jakie u niekt�rych kobiet wywo�uje stosowanie klasycznych doustnych �rodk�w antykoncepcyjnych zawieraj�cych estrogen i progesteron? Podzia� nadci�nienia uwzgl�dniaj�cy uszkodzenia narz�d�w (J. Hypertens. 1993; 11: 905918) Leczenie chor�b sercowonaczyniowych G��wne zalecenia mi�dzynarodowe Pi�ty raport JNC na temat wykrywania, oceny i leczenia podwy�szonego ci�nienia t�tniczego (Arch. Intern. Med. 1993; 153: 154183) Drugie Zebranie Robocze British Society of Hypertension: wytyczne post�powania w nadci�nieniu pierwotnym (BMJ 1993; 306:983987) Raport grupy roboczej narodowego programu edukacyjnego dotycz�cego podwy�szonego ci�nienia t�tniczego o nadci�nieniu u os�b starszych (Hypertension 1994; 23: 275285) Sz�sty raport JNC na temat wykrywania, oceny i leczenia podwy�szonego ci�nienia t�tniczego (Arch. Intern. Med. 1997; 157: 24132446) Po��czone zalecenia brytyjskie dotycz�ce prewencji choroby wie�cowej w praktyce klinicznej (Heart 1998; 80 supl. 2: S1S29) Wytyczne WHO/ISH z 1999 roku dotycz�ce post�powania �w �agodnym nadci�nieniu (J. Hypertens. 1999; 17: 151183) Definicja nadci�nienia wed�ug WHO/ISH (Hypertension 1999; 17: 151183) Za nadci�nienie przyjmuje si� warto�� SBP wynosz�c� co najmniej 140 mm Hg i/lub warto�� DBP wynosz�c� co najmniej 90 mm Hg u os�b niestosuj�cych lek�w przeciwnadci�nieniowych. Nadci�nienie t�tnicze Podzia� nadci�nienia wed�ug JNCVI* (Arch. Intern. Med. 1997; 157: 24132446) Metoda PR�B� (Blond Press. 1992; l: 113119) Jest to nowe podej�cie metodologiczne, stanowi�ce bardziej pragmatyczn� alternatyw� klasycznej metody podw�jnie �lepej pr�by. Polega ono na �ci�lej, centralnej randomizacji chorych, przy czym badanie jest wykonywane w warunkach jawnego oznakowania lek�w. Wyniki analizowane s� jednak metod� �lep� przez niezale�ny zesp� ekspert�w informowanych o rodzaju zastosowanego leczenia dopiero po analizie wynik�w. Taka metoda, bardziej przypominaj�ca zwyk�� praktyk� kliniczn�, pozwala na lepsz� wsp�prac� chorego podczas leczenia. Kiedy nale�y rozpocz�� leczenie nadci�nienia? Praktyczne aspekty leczenia nadci�nienia Wed�ug WHO w praktyce nie wolno opiera� decyzji o leczeniu nadci�nienia wy��cznie na warto�ciach SBP i DBP � nale�y r�wnie� uwzgl�dni� ocen� og�lnego ryzyka powik�a� sercowonaczyniowych (J. Hypertens. 1996; 14: 929933). � Leczenie jest konieczne, gdy SBP > 160 mm Hg lub DBP > 95 mm Hg. � Gdy SBP wynosi 140160 mm Hg, a DBP 9095 mm Hg (tzw. nadci�nienie graniczne), rokowanie pod wzgl�dem wyst�pienia chor�b uk�adu sercowonaczyniowego jest dobre, je�eli nie wyst�puj� inne czynniki ryzyka. W przeciwnym razie ryzyko ca�kowite znacz�co wzrasta. Wdro�enie leczenia przeciwnadci�nieniowego zale�y wi�c od stopnia indywidualnego ryzyka ca�kowitego, kt�re mo�na �atwo oceni� na podstawie wcze�niej stworzonych tabel (Eur. Heart f. 1994; 15: 13001331). Regularna kontrola lekarska mo�e wystarcza� u chorych o niskim ryzyku (510% zdarze� na 10 lat). Leczenie jest wskazane u chorych o wy�szym ryzyku (> 20% zdarze� na 10 lat) lub przy istnieniu uszkodze� narz�dowych (m�zgowych, mi�nia sercowego, nerek itp.), kt�re dramatycznie zwi�kszaj� bezwzgl�dne ryzyko. Istotne jest, aby nie leczy� �agodnego i umiarkowanego nadci�nienia od razu: wa�na jest trwaj�ca wiele tygodni, a nawet miesi�cy, obserwacja, dzi�ki kt�rej mo�na okre�li� rzeczywiste warto�ci ci�nienia t�tniczego oraz sta�y charakter nadci�nienia. Leczenie poprawia jako�� �ycia chorych na nadci�nienie, poniewa� usuwa liczne objawy lub zmniejsza ich nasilenie; niekt�re z nich jedynie retrospektywnie mo�na skojarzy� z wysokimi warto�ciami ci�nienia t�tniczego. Obecnie wiadomo, �e nadci�nienie nie jest, jak wcze�niej s�dzono, schorzeniem zupe�nie bezobjawowym. Placebo obni�a ci�nienie t�tnicze u chorych na nadci�nienie. W badaniu Yeterans Comparative Study (N. Engl.J. Med. 1993; 328: 914921) obni�one warto�ci ci�nienia t�tniczego, stwierdzone w 4. i 8. tygodniu u 1/3 chorych, utrzymywa�y si� po roku u 25% os�b. Wed�ug WHO (/. Hypertens. 1996; 14: 929933) terapia skojarzona z zastosowaniem 2 lub 3 lek�w z r�nych grup konieczna jest u ponad 50% chorych na nadci�nienie. Nie ma przeciwwskaza� do stosowania hormonalnej terapii zast�pczej niskimi dawkami estrogenu u kobiet w okresie pomenopauzalnym, pod warunkiem zapewnienia cz�stszej kontroli ci�nienia t�tniczego (J. Hypertens. 1996; 14: 929933). Leczenie chor�b sercowonaczyniowych Miejsce lek�w moczop�dnych w leczeniu nadci�nienia (Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1996; 89 supl. 4: 3943) Mechanizm dzia�ania lek�w moczop�dnych w nadci�nieniu nie zosta� ca�kowicie wyja�niony. Pocz�tkowo dzia�aj� one poprzez niewielkie zmniejszenie obj�to�ci kr���cej krwi i rzutu serca, a nast�pnie wywieraj�c bezpo�redni wp�yw na w��kna mi�ni g�adkich �ciany letniczek, obni�aj� obwodowy op�r naczy�. Ich swoistemu dzia�aniu przeciwnadci�nieniowemu towarzyszy zwi�kszenie korzystnego wp�ywu stosowania diety ubogosodowej i inhibitor�w konwertazy angiotensyny. Leki moczop�dne s� najskuteczniejszymi lekami stosowanymi w leczeniu skojarzonym z wi�kszo�ci� lek�w przeciwnadci�nieniowych. Nie mo�na uzna�, �e nadci�nienie jest oporne na leczenie, dop�ki nie zastosuje si� leku moczop�dnego. Aby leki moczop�dne by�y skuteczne, musz� by� stosowane w ma�ych dawkach. Przy du�ych dawkach zwi�ksza si� cz�sto�� wyst�powania dzia�a� niepo��danych. Osoby rasy czarnej chore na nadci�nienie s� szczeg�lnie wra�liwe na dzia�anie lek�w moczop�dnych. Nadci�nienie t�tnicze Miejsce /?bloker�w w leczeniu nadci�nienia Skuteczno�� /:?bloker�w w leczeniu nadci�nienia wykaza� w 1964 roku Prichard, kt�ry badaj�c ich u�yteczno�� jako �rodk�w przeciwd�awicowych u chorych na niewydolno�� wie�cow�, odkry� ich w�a�ciwo�ci przeciwnadci�nieniowe (BMJ 1964; l: 12271228). Dzia�anie to jest specyficzne dla wszystkich /Jbloker�w, niezale�nie od ich lipofilno�ci czy hydrofilno�ci, kardioselektywno�ci czy wewn�trznej aktywno�ci sympatykomimetycznej. Bezpo�rednio po podaniu /5blokera zmniejsza si� rzut serca, jednak ci�nienie t�tnicze nie obni�a si� natychmiast. Spowodowane jest to odruchowym wzrostem oporu obwodowego, wywo�anym zmniejszeniem rzutu serca. Efekt leczniczy stwierdzany jest po 2448 godzinach: ci�nienie t�tnicze obni�a si� wraz ze spadkiem oporu obwodowego, a stopie� obni�enia r�ni si� w zale�no�ci od zastosowanego /3blokera (pocz�tek dzia�ania jest bardziej gwa�towny po zastosowaniu kardioselektywnego /^blokera i cz�steczek o wewn�trznej aktywno�ci sympatykomimetycznej). Niezale�nie od rodzaju /?blokera dzia�anie przeciwnadci�nieniowe, kt�rego mechanizm ci�gle nie jest w pe�ni poznany, zwi�zane jest ze zmniejszeniem oporu obwodowego. Jest ono spowodowane przez wiele czynnik�w, w tym: zmniejszenie napi�cia wsp�lczulnego, zmniejszone wydzielanie reniny, a przez to zmniejszone wytwarzanie angiotensyny, zmniejszone wydzielanie aldosteronu, zwi�kszon� syntez� prostacykliny i zmniejszon� tromboksanu, uwalnianie NO przez �r�dblonek i stymulacj� wydzielania przedsionkowego czynnika natriuretycznego. Oko�o 50% chorych reaguje na wy��czne leczenie /?blokerem w zwyk�ej dawce. W wypadku braku efektu leczenia, zastosowanie innego /5blokera jest z regu�y nieskuteczne. Leczenie chor�b s^0"'0"3")'"1""^ Zasady prowadzenia terapii skojar^o"^ matymi dawkami lek�w przeciwnadci�nieniowych Pod wzgl�dem skuteczno�ci � jedynie u 4050% chorych mo�na kontrolowa� nadci�nienie, stosuj�c monoterapi�; � po��czenie 2 lek�w przeciwnadci�nieniowych ^ niskich dawkach, dzia�aj�cych poprzez r�ne mechanizmy � odmiennym punkcie uchwytu, zwi�ksza prawdopodobie�stwo uzyskania kontroli ci�nienia t�tniczego; � po��czenie 2 lek�w przeciwnadci�nieniowych ^ niskich dawkach jest prawdopodobnie tak samo skuteczne J��* zastosowanie zwyk�ej dawki jednego leku. Pod wzgl�dem bezpiecze�stwa � po��czenie 2 r�nych klas lek�w przeciwnadP51116*110^^!1 przynajmniej cz�ciowo pozwala na wzajemnie zwrotne zniesienie kontrregulacji; � po��czenie 2 lek�w w niskich dawkach prawdopodobnie zmniejsza nasilenie zale�nych od dawki dzia�a� niepo��danych. Wp�yw zwi�kszonej poda�y potasu w diecie na ci�nienie t�tnicze W metaanalizie przeprowadzonej przez Wheltona (JAMA 1997; 277: 11241132), opartej na 33 randomizowanyfr11 badaniach, kt�re obj�y ��cznie 2609 chorych na nadci�nienia oceniono wp�yw doustnej suplementacji potasu na ci�nienie t�tnicze. Suplementacja potasu znacz�co zmniejsza�a SBP i DBP �rednio o odpowiednio 3,11 mm Hg i 1,97 mm Hg. Wp�yw ten zaznacza� si� wyra�niej, gdy utrzymano wysok� poda� sodu. Nadci�nienie t�tnicze Wplyw zmniejszenia poda�y sodu w diecie na ci�nienie t�tnicze W metaanalizie przeprowadzonej przez Midgleya (JAMA 1996; 275: 15901597), opartej na 28 randomizowanych pr�bach, obejmuj�cych ��cznie 1131 chorych na nadci�nienie, wykazano, �e zmniejszenie dziennego wydalania sodu o 100 mmol znamiennie obni�a SBP �rednio o 3,7 mm Hg i DBP �rednio o 0,9 mm Hg. W por�wnaniu z ca�� populacj� chorych na nadci�nienie, reakcja na diet� niskosodow� jest wyra�niejsza u chorych w wieku powy�ej 45 lat. U tych chorych zmniejszenie dziennego wydalania sodu o 100 mmol znamiennie obni�a SBP �rednio o 6,3 mm Hg i DBP �rednio o 2,2 mm Hg. Metaanaliza opracowana przez Graudala (JAMA 1998; 279: 13831391) potwierdzi�a te dane. W 58 pr�bach dotycz�cych chorych na nadci�nienie zmniejszeniu poboru sodu, ocenianemu na podstawie zmniejszenia �redniego dziennego wydalania sodu o 118 mmol, towarzyszy�o obni�enie SBP o 3,9 mm Hg (95procentowy przedzia� ufno�ci: 3,04,8 mm Hg, p < 0,001) i DBP o 1,9 mm Hg (95procentowy przedzia� ufno�ci: 1,32,5 mm Hg, p < 0,001). W 56 pr�bach wykonanych u os�b z prawid�owymi warto�ciami ci�nienia t�tniczego zmniejszenie dziennego poboru sodu (�rednio o 160 mmol) obni�a�o SBP o 1,2 mm Hg (95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,61,8 mm Hg, p < 0,001) i DBP o 0,26 mm Hg (95procentowy przedzia� ufno�ci: 0,30,12 mm Hg, p = 0,12, p = ns). St�enie reniny w osoczu zwi�kszy�o si� 3,6 razy (p < 0,001), a st�enie aldosteronu 3,2 razy (p < 0,001); wzrost ten by� proporcjonalny do stopnia zmniejszenia poboru sodu. Powy�sze wyniki nie potwierdzaj� zatem s�uszno�ci zmniejszania dziennego poboru sodu w ca�ej populacji. Post�powanie takie powinno by� zalecane tylko w grupie chorych na nadci�nienie t�tnicze jako leczenie wspomagaj�ce. Leczenie chor�b sercowonaczyniowych Nadci�nienie t�tnicze u dzieci (N. EngLJ. Med. 1996; 335: 19681973) Nadci�nienie mo�e by� rozpoznane dopiero po wykonaniu 3 kolejnych pomiar�w w trakcie 3 kolejnych bada�. Rzeczywista cz�sto�� wyst�powania nadci�nienia u dzieci jest wi�c znacznie niniejsza ni� 5% i wynosi prawdopodobnie oko�o 1%. Nadci�nienie u dzieci ma najcz�ciej mo�liw� do wykrycia etiologi�, a spowodowane jest przede wszystkim chorob� nerek lub naczy�. Zalecane post�powanie terapeutyczne obejmuje, w wi�kszym nawet stopniu ni� u os�b doros�ych, zmniejszenie masy cia�a i wykonywanie regularnych �wicze� fizycznych (nie wykazano, aby u dzieci chorych na �agodne i umiarkowane nadci�nienie t�tnicze wyst�powa�o zwi�kszone ryzyko incydentu sercowonaczyniowego w czasie zorganizowanych zaj�� sportowych). Lekami pierwszego wyboru s� inhibitory konwertazy angiotensyny lub blokery kana�u wapniowego, gdy� s� one zwykle skuteczne i wywo�uj� niewiele dzia�a� niepo��danych. Mo�na jednak wybiera� okre�lony lek, a wszystkie leki stosowane u doros�ych s� skuteczne r�wnie� u dzieci. Brak danych pochodz�cych z obserwacji odleg�ych, dotycz�cych zwi�zku pomi�dzy warto�ciami ci�nienia t�tniczego w dzieci�stwie lub w wieku m�odzie�czym a ryzykiem chor�b uk�adu sercowonaczyniowego w wieku doros�ym. Nadci�nienie t�tnicze u dzieci � SBP i DBP > 95 centyla (Pediatrics 1996; 98: 649658) ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^3 ^^^^^^^^^^^^^^^^^U^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^nnw^^^^^^^^l ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^s^^^^^^^Bw fs^^O^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^S Nadci�nienie t�tnicze Ambulatoryjny pomiar ci�nienia t�tniczego (Ann. Intern. Med. 1993; 118: 867882) W stanie czuwania prawid�owe warto�ci ci�nienia t�tniczego wynosz� < 135/85 mm Hg, a w czasie snu < 120/75 mm Hg. U wi�kszo�ci os�b ci�nienie t�tnicze obni�a si� w nocy o 1020%. Uszkodzenie narz�d�w spowodowane nadci�nieniem, szczeg�lnie przerost lewej komory serca, �ci�lej koreluje z ambulatoryjnym pomiarem ci�nienia t�tniczego ni� z pomiarem wykonanym w szpitalu lub w poradni. Samodzielne mierzenie ci�nienia t�tniczego przez chorego (Am.J. Hypertens. 1997; 9: 111 i 1997; 10: 409418) Ci�nienie t�tnicze osoby chorej na nadci�nienie zwykle jest wy�sze przy pomiarze wykonywanym w szpitalu lub poradni (Lancet 1997; 349: 454457). Nie ustalono dot�d jednoznacznie g�rnej warto�ci prawid�owego ci�nienia t�tniczego mierzonego w domu, jednak warto�ci 135/85 mm Hg lub wi�ksze nale�y uznawa� za podwy�szone. Badania w toku: por�wnanie lek�w moczop�dnych i /^bloker�w z nowymi grupami terapeutycznymi ALLHAT R�ne grupy lek�w przeciwnadci�nieniowych (chlortalidon, amiodypina, doksazosyna, lizynopryl) i leki obni�aj�ce st�enia lipid�w? (prawastatyna vs typowe leczenie) u 40 000 chorych na nadci�nienie w wieku > 55 lat z umiarkowan� hipercholesterolemi�, w obserwacji trwaj�cej 5 lat (Am.J. Hypertens. 1996; 9: 342360). ASCOT Atenolol vs amiodypina, ��czone nast�pnie z odpowiednim lekiem tiazydowym i peryndoprylem u 18 000 chorych na nadci�nienie z umiarkowan� hipercholesterolemi� (st�enie cholesterolu w surowicy a 6,5 mmol/1, tj. 2,5 g/l); 5letni okres obserwacji; w razie konieczno�ci do ka�dego stosowanego po��czenia 2 lek�w do��czana jest doksazosyna GITS; w jednej z 2 strategii leczenia oceniany jest tak�e wp�yw atorwastatyny vs placebo (Am.J. Hypertens. 1998; 11: 9A10A). CONVINCE Werapamil vs leki moczop�dne lub ^blokery u 15 000 chorych na nadci�nienie; 5letni okres obserwacji. Leczenie chor�b sercowonaczyniowych CPHRP ffblokery vs /5blokery vs inhibitory ACE vs leki moczop�dne; u 5000 chorych na nadci�nienie w obserwacji trwaj�cej 15 lat. INSIGHT Leki moczop�dne vs nifedypina SR u 6600 chorych na nadci�nienie; 3letni okres obserwacji (/. Hwn. Hypertens. 1996; 10 supl. 3: S157S160). INVEST Werapamil w dawce 240 mg dziennie vs atenolol w dawce 50 mg dziennie stosowane przez 6 tygodni u 27 000 chorych na nadci�nienie z niewydolno�ci� wie�cow�; dopuszczalne jest leczenie skojarzone werapamilem z trandolaprylem w dawce 2 mg dziennie, a nast�pnie 4 mg dziennie, lub hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg dziennie; w drugiej grupie badanych dawk� atenololu zwi�ksza si� do 100 mg dziennie, nast�pnie ��czy z trandolaprylem w dawce 2 mg dziennie (/. Am. CoH. Cardiol. 1998; 32: 12281237). NORDIL Leki moczop�dne lub /3blokery vs diitiazem u 12 000 chorych na nadci�nienie; 5letni okres obserwacji (BloodPress 1993; 2: 312321). STOP Badanie z 4Ietnim okresem obserwacji przeprowadz� Hyperten ne u 6628 chorych na nadci�nienie powy�ej 70 roku sion 2 �ycia; 3 strategie leczenia: l. /?blokery (atenolol, metoprolol lub pindolol) lub leki moczop�dne; 2. felodypina lub isradypina; 3. enalapryl lub lizynopryl (Blood Press 1993; 2:136141). Badania w toku: cele szczeg�lne Prewencja incydent�w naczyniowom�zgowych PROGRESS Peryndopryl w prewencji nawracaj�cych incydent�w? naczyniowom�zgowych u 6000 chorych z prawid�owym ci�nieniem t�tniczym lub u chorych z leczonym nadci�nieniem; w 4Ietniej obserwacji (J. Hypertens. 1995; 13:18691873). Cechy elektrokardiograficzne przerostu lewej komory serca LIFE Losartan vs atenolol u 8300 chorych na nadci�nienie z elektrokardiograficznymi cechami przerostu lewej komory serca; 4letni okres obserwacji (Am. J. Hypertens. 1997; 10:705713). Nadci�nienie t�tnicze Badania w toku dotycz�ce os�b starszych, chorych na cukrzyc� i chorych z grupy wysokiego ryzyka ANBP 2 Inhibitory konwertazy angiotensyny vs leki moczop�dne u 6000 starszych chorych na nadci�nienie; 5letni okres obserwacji (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1997; 24: 188192). CSG Irbesartan u chorych na cukrzyc� typu 2 z nadci�nieniem i nefropati�. HOPE Ramipryl vs placebo u 9541 chorych obci��onych wysokim ryzykiem; 5letni okres obserwacji (Can.J. Cardiol. 1996;12:127137). HYVET Indapamid SR w dawce 1,5 mg dziennie; dopuszczalne po��cze