Farmakoterapia chorub uk�adu sercowo-naczyniowego � Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1995 Wszystkie prawa zastrze�one. Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci ca�o�ci lub cz�ci ksi��ki bez pisemnej zgody wydawcy s� zabronione. Projekt ok�adki i stron tytu�owych Michal Maryniak Redaktor Krystyna Chaj�cka Redaktor techniczny Joanna Glodowska Korekta Zesp�l ISBN 83-200-1882-X Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 1995 Wydanie III Zak�ady Graficzne Pozna�, ul. Wawrzyniaka 39 Zlecenie nr 71829/95 PRZEDMOWA DO III WYDANIA Min�o 7 lat od II wydania ksi��ki, ale post�py farmakologii i innych nauk podstawowych na ca�ym �wiecie spowodowa�y, �e aktualno�� podanych tam wiadomo�ci, zalece� i regu� post�powania w znacznym stopniu przesta�a by� wystarczaj�ca dla lekarza praktyka. Niekt�re metody farmakoterapii zosta�y skrytykowane, inne rozwijaj� si� dzi�ki produkcji nowych, skuteczniejszych i lepiej tolerowanych lek�w, wreszcie u cz�ci chorych farmakoterapi� zast�piono kardiologi� interwencyjn� lub leczeniem kardiochirurgicznym. Wydaje si�, �e III wydanie tej ksi��ki powinno satysfakcjonowa� nie tylko lekarzy praktyk�w (lekarzy rejonowych, rodzinnych, internist�w i specjalist�w z innych dziedzin), lecz tak�e mo�e by� lektur� uzupe�niaj�c� i rozszerzaj�c� wiedz� student�w ostatnich lat wydzia��w lekarskich i lekarzy sta�yst�w podyplomowych. Takie by�y za�o�enia Redakcji PZWL i intencje autor�w tego wydania ksi��ki. W zakresie farmakoterapii niewydolno�ci kr��enia diuretyki i glikozydy naparstnicy utrzyma�y nale�n� im pozycj�, mimo niew�tpliwie rosn�cego znaczenia klinicznego lek�w obni�aj�cych obci��enie nast�pcze serca, a zw�aszcza inhibitor�w enzymu przekszta�caj�cego angiotensyn�, a ostatnio r�wnie� lek�w blokuj�cych receptory angiotensyny ju� wprowadzanych do bada� klinicznych, ale nie stosowanych jeszcze rutynowo w praktyce. Nadal niestety panuj� kontrowersyjne pogl�dy odno�nie do znaczenia klinicznego nienaparstnicowych lek�w o dzia�aniu inotropowo dodatnim z wyj�tkiem dopaminy i jej analog�w. We wstrz�sie kardiogennym dalsze zmniejszenie �miertelno�ci uzyskano dzi�ki wzbogaceniu farmakoterapii mechanicznym wspomaganiem kr��enia, a we wstrz�sie zawa�owym dzi�ki kardiologii interwencyjnej (angioplastyka wie�cowa) i kardiochirurgu (pomosty aortalno-wie�cowe i inne zabiegi kardiochirurgiczne w �wie�ym zawale). Najwi�cej kontrowersji od czasu opublikowania wynik�w bada� CAST (Cardiac Arrhythmias Study Tria�), kt�re wykaza�y, �e przewlek�e stosowanie lek�w przeciw-arytmicznych w zwalczaniu komorowych zaburze� rytmu serca powoduje wi�ksz� �miertelno�� ni� stosowanie placebo, budzi przewlek�a farmakoterapia przeciw-arytmiczna. W przypadku jednak zagra�aj�cych �yciu arytmii komorowych farmakoterapia utrzyma�a swoj� czo�ow� pozycj� obok elektroterapii serca. Leki przeciwarytmiczne zosta�y zarezerwowane dla chorych z gro�nymi dla �ycia (cz�stoskurcze i migotania kom�r) arytmiami komorowymi, chocia� i tu farmakoterapia jest cz�sto uzupe�niana elektroterapi� (wszczepiane automatyczne kardiowertery-defibrylatory, stymulatory przeciwarytmiczne). Pomimo �e farmakoterapia przeciwarytmicznajest podstawow� metod� zwalczania nadkomoro-wych zaburze� rytmu serca, to coraz cz�ciej jest zast�powana w wybranych przypadkach przezsk�rn� ablacj� mi�nia sercowego lub zabiegami kardiochirur-gicznymi niszcz�cymi ogniska arytmogenezy. W chorobie niedokrwiennej serca nadal podstawowymi lekami s� azotany, leki blokuj�ce receptory p-adrenergiczne, a w mniejszym stopniu leki wp�ywaj�ce na transport wapnia. Lepiej poznano mechanizmy dzia�ania azotan�w, kt�rych skutki terapeutyczne wynikaj� z uwalniania jon�w NO^, co stawia te leki wr�cz w roli, jak� spe�nia naturalny tlenek azotu wytwarzany w �r�db�onku naczyniowym. Azotany o przed�u�onym dzia�aniu mog� nie tylko chroni� chorego przed dolegliwo�ciami zwi�zanymi z wyst�pieniem b�l�w wie�cowych, lecz tak�e zapobiega� zespo�om ostrego niedokrwienia (niestabilna dusznica bolesna, martwica mi�nia sercowego), chroni�c mi�sie� sercowy przed przej�ciowym lub trwa�ym uszkodzeniem. Nale�y jednak pami�ta� o niekorzystnym efekcie tolerancji w czasie ca�odobowego ich stosowania. W ochronie strefy niedokrwienia w zawale serca opr�cz nitrogliceryny stosuje si� leki p-adrenolityczne, a ostatnio r�wnie� inhibitory konwertazy angiotensyny. Te ostatnie stosowane po zawale mog� si� przyczyni� do poprawy hemodynamiki uszkodzonej komory lewej (remodelling). Do�ylna tromboliza w pierwszych godzinach zawa�u serca stanowi fundament leczenia tej niebezpiecznej choroby, chocia� dyskutuje si� rol� �urgensowej" angioplastyki wie�cowej, jako metody alternatywnej w wysocespecjalistycznych o�rodkach kardiologicznych. Zmieni�y si� znacznie regu�y leczenia pierwotnego nadci�nienia t�tniczego, g��wnie dzi�ki lepszemu poznaniu etiopatogenezy samej choroby, jak i dzi�ki nowym lekom przeciwnadci�nieniowym, a szczeg�lnie wskutek wprowadzenia do terapii inhibitor�w konwertazy angiotensyny i lek�w blokuj�cych receptory a,- i p-adrenergiczne. Te nowe leki nie wykazuj� niekorzystnych dzia�a� nadal stosowanych lek�w sodop�dnych lub p-adrenolitycznych oraz mog� zast�powa� inne nie tolerowane przez chorych leki. Coraz cz�ciej monoterapi� zast�puje si� dwoma lub trzema lekami, ale w mniejszych dawkach, uzyskuj�c optymalny skutek leczniczy ze zmniejszeniem wyst�powania objaw�w niepo��danych. Leczenie zapalenia mi�nia sercowego, wsierdzia i osierdzia jest skuteczniejsze nie tylko dzi�ki stosowaniu nowych antybiotyk�w i lek�w o dzia�aniu przeciwzapalnym, lecz tak�e dzi�ki wczesnemu wykryciu choroby (echokardiografia. biopsja mi�nia sercowego, badania bakteriologiczne). Wsp�czesna farmakoterapia poprawia jako�� �ycia chorych z kardiomiopati� przerostow�, a nawet rozstrzeniow�, chocia� nie jest pewne, czy zmniejsza �miertelno�� w tej grupie chorych. Wydaje si�, �e w wielu przypadkach tylko zabiegi kardiochirurgiczne, w tym r�wnie� przeszczep serca, mog� zapewni� tym chorym d�u�sze prze�ycie. Nie ulega jednak w�tpliwo�ci, �e farmakoterapia chor�b uk�adu serco-wo-naczyniowego stanowi pot�ny or� lekarza praktyka ka�dej specjalno�ci w poprawie jako�ci i d�ugo�ci �ycia chorych. Nawet plaga ko�ca XX w., tzn. mia�d�yca t�tnic, mo�e by� skuteczniej zwalczana dzi�ki nowym lekom reguluj�cym gospodark� t�uszczow� i wp�ywaj�cym dodatnio na przebieg proces�w metabolicznych w �cianie t�tnicy i ca�ym organizmie oraz dzi�ki mo�liwo�ci ingerencji w procesy patologicznego przerostu b�ony �rodkowej tych naczy�, jak i poprzez zmian� patologicznych mechanizm�w wykrzepiania �r�dnaczyniowego, pobudzenie wydzielania endogennych zwi�zk�w ze �r�db�onka naczyniowego (prostaglandyny, prostacyklina, tlenek azotu) hamuj�cych rozw�j mia�d�ycy. Farmakoterapia odgrywa istotn� rol� w zwolnieniu post�pu rozwoju zmian chorobowych uk�adu sercowo-naczyniowego. Jest og�lnie znane, �e np. prawid�owe leczenie nadci�nienia t�tniczego mo�e zapobiec powstaniu choroby niedokrwiennej serca lub przynajmniej op�ni� proces jej rozwoju. Nie zmienia to faktu, �e dla ka�dego cz�owieka indywidualnie, jak i dla ca�ej populacji podstaw� jest promocja zdrowia i prewencja pierwotna. O tym musi pami�ta� przede wszystkim lekarz praktyk. Stosuj�c natomiast farmakoterapi� lekarz powinien kierowa� si� zasad� primum non nocere. B�dziemy bardzo usatysfakcjonowani, je�eli obecne wydanie ksi��ki trafi do r�k lekarza praktyka, bez wzgl�du na jego specjalno��. Chocia� tre�� jej stanowi tylko ma�y fragment kompleksowego leczenia chorego z patologi� uk�adu sercowo-naczyniowego, powinna si� przyczyni� do poprawy stosowanych metod leczniczych, g��wnie dzi�ki dog��bnemu poznaniu przez lekarza mechanizm�w dzia�ania leku, jego farmakokinetyki oraz dzia�a� niepo��danych i toksycznych. Takich wynik�w upowszechnienia zawartej w tym wydaniu ksi��ki wsp�czesnej wiedzy o farmakologii kardiologicznej �yczymy naszym czytelnikom, wydawcy i sobie samym, a przede wszystkim naszym chorym. Leszek Gi�� Zbigniew S. Herman SPIS TRE�CI Cz�� l Leki stosowane w chorobach uk�adu sercowo-naczyniowego 1 LEKI O DZIA�ANIU INOTROPOWO DODATNIM Leszek Gi��, Zbigniew S. Herman 1.1. GLIKOZYDY NASERCOWE Leszek Gi�� Glikozydy nasercowe s� substancjami szeroko wyst�puj�cymi w przyrodzie i mog� by� r�wnie� syntetyzowane. Maj� one podstawowe znaczenie praktyczne w leczeniu niewydolno�ci kr��enia dzi�ki temu, �e zwi�kszaj� sil� skurczow� mi�nia sercowego (dzia�anie inotropowe dodatnie). Wykryte po raz pierwszy w naparstnicy purpurowej (Digitalis purpurea), zosta�y r�wnie� nazwane glikozydami naparstnicy. 1.1.1. BUDOWA CHEMICZNA Glikozydy nasercowe sk�adaj� si� z pier�cienia aglikonowego (genina) oraz kilku (1-5) cz�steczek sacharydu. Geniny zbudowane s� z rdzenia steroid owego (cyklopentanoperhydrofenantren) po��czonego przy w�glu C-17 (przewa�nie w po�o�eniu p) z pier�cieniem laktonowym pi�cio- lub sze�ciocz�onowym. Ponadto maj� co najmniej 2 grupy hydroksylowe, najcz�ciej przy w�glach C-3 i C-14. Sacharydy s� zazwyczaj do��czone do pier�cienia steroidowego poprzez grup� hydroksylow� w po�o�eniu p. Glikozydy nasercowe z pier�cieniem laktonowym pi�ciocz�onowym nosz� nazw� kardenolid�w, z sze�ciocz�onowym � bufadienolid�w. U�o�enie przestrzenne cz�steczki glikozydu oraz nienasycony pier�cie� laktonowy decyduj� o nasercowym dzia�aniu zwi�zku. Nasycenie pier�cienia (uwodornienie) lub jego otwarcie (np. wskutek dzia�ania alkaloid�w) powoduj� zanik aktywno�ci kardio-tonicznej substancji. Z punktu widzenia farmakologii klinicznej nie bez znaczenia jest fakt, �e g��wny szkielet glikozyd�w nasercowych, cyklopentanoperhydrofenantren (pier�cie� ste- ^ Farmakoterapia 17 roidowy), jest r�wnie� podstawowym elementem budowy innych zwi�zk�w biologicznie czynnych, takich jak hormony p�ciowe i kory nadnerczy, kwasy ��ciowe lub witamina D. Wi�kszo�� poznanych i stosowanych w codziennej praktyce glikozyd�w naser-cowych to kardenolidy. Prekursorami zwi�zk�w s� pregnenolon i progesteron. Pochodne glikozyd�w naparstnicy purpurowej, we�nistej i strofantusa nale�� do grupy kardenolid�w, podobnie jak rzadziej stosowane glikozydy konwalii majowej (Convallaria majalis) lub milka wiosennego (Adonis yernalis). Tylko glikozydy uzyskane z cebuli morskiej (Urginea maritima) nale�� do grupy bufadienolid�w. W li�ciach naparstnicy purpurowej, stosowanych dawniej w postaci proszku, g��wnymi aktywnymi glikozydami s� digitoksyna oraz purpureaglikozydy A i B. Najcz�ciej stosowane s� obecnie czyste glikozydy otrzymane z naparstnicy we�nistej oraz strofantusa, rzadziej z cebuli morskiej. 1.1.2. FARMAKOKINETYKA Wch�anianie. Glikozydy naparstnicy w wi�kszo�ci wch�aniaj� si� z przewodu pokarmowego, aczkolwiek w r�nym stopniu. Wch�anianie wst�pne odbywa si� ju� w �o��dku, g��wne � w g�rnym odcinku jelita czczego i cz�ciowo w jelicie grubym. Wch�anianie glikozyd�w naparstnicy z przewodu pokarmowego zale�y od stopnia polarno�ci cz�steczki. Im mniej grup hydroksylowych zawiera cz�steczka, tym mniejszy jest jej stopie� polarno�ci, gorsza rozpuszczalno�� w wodzie, a lepsza w t�uszczach i lepsze wch�anianie z przewodu pokarmowego. Najmniejsz� polar-no�� wykazuje digitoksyna, a najwi�ksz� � strofantyna. Z tych w�a�ciwo�ci chemicznych glikozyd�w wynika ich r�ny stopie� wch�aniania z przewodu pokarmowego (tab. 1.1). Lepiej wch�aniaj� si� r�wnie� formy zmetylowane, np. metylodigoksyna. Wch�anianie lanatozydu C jest zmienne i indywidualnie r�ne. Tabela 1.1. Wch�anianie r�nych glikozyd�w nasercowych z przewodu pokarmowego Wch�anianie zale�y r�wnie� od czynnik�w wewn�trzustrojowych, takich jak stan b�ony �luzowej przewodu pokarmowego, d�ugo�� jelita, stopie� wi�zania z tre�ci� jelitow�, perystaltyka jelit itp. Biegunka, wymioty, stosowanie lek�w neutralizuj�- 18 cych, neomycyny, cholestyraminy, metoklopramidu mog� zmniejsza� wch�anianie glikozyd�w naparstnicy z przewodu pokarmowego. Nale�y pami�ta�, �e niewydolno�� prawokomorowa (zast�j �ylny w kr��eniu trzewnym) mo�e r�wnie� utrudnia� wch�anianie glikozyd�w naparstnicy z przewodu pokarmowego i dlatego w tych stanach zaleca si� pocz�tkowo pozajelitowe stosowanie leku. Dopiero po uzyskaniu wzgl�dnej poprawy przechodzi si� na leczenie doustne. Wstrzykni�cia domi�niowe lub podawanie doodbytnicze glikozyd�w naparstnicy nie s� zbyt cz�sto stosowane w praktyce klinicznej ze wzgl�du na niepewno�� i zmienno�� wch�aniania. Drog� t� stosuje si� tylko w�wczas, gdy istnieje nietolerancja leczenia doustnego lub chcemy omin�� kr��enie wrotne, a do�ylne wstrzykiwanie leku jest z jakich� przyczyn niemo�liwe. Glikozyd�w nasercowych z regu�y nie podaje si� podsk�rnie. Dystrybucja. Wraz z krwi� glikozydy nasercowe docieraj� do ca�ego organizmu, a ich st�enia s� najwi�ksze w mi�niu sercowym, nerkach, jelitach, �o��dku, w�trobie i mi�niach szkieletowych. Stosunkowo ma�e st�enie wyst�puje w tkance nerwowej, a �ladowe w tkance t�uszczowej. Z mi�niem sercowym najsilniej ��czy si� digitoksyna, s�abiej acetylodigitoksyna i digoksyna, a najs�abiej lanatozyd C i strofantyna. Szybko�� dzia�ania glikozyd�w nasercowych jest odwrotnie proporcjonalna do ich stopnia wi�zania si� z bia�kami osocza (g��wnie albuminami). Mo�na wyr�ni� tu 3 grupy glikozyd�w. Grupa I to pochodne strofantyny, kt�re bardzo s�abo ��cz� si� z bia�kami osocza. Do grupy II zalicza si� lanatozyd C, digoksyn�, acetylodigo-ksyn� i metylodigoksyn�, kt�re ��cz� si� w nieco wi�kszym stopniu z bia�kami osocza (ok. 20-40%). Glikozydy grupy III � digitoksyna i acetylodigitoksyna � ��cz� si� z bia�kami osocza w ponad 90% (tab. 1.2). Tabela 1.2. Szybko�� dzia�ania glikozyd�w nasercowych i stopie� ich ��czenia si� z bia�kami p. o. � leczenie doustne i. r. � leczenie do�ylne St�enia tych lek�w w tkankach zale�� r�wnie� od dr�g metabolizmu i wydalania. Digitoksyna znajduje si� w do�� du�ych st�eniach w w�trobie, drogach ��ciowych i przewodzie pokarmowym, w mniejszym st�eniu � w nerkach, natomiast digoksyna � g��wnie w nerkach. 19 Metabolizm. Metabolizm poszczeg�lnych glikozyd�w nasercowych nieco si� r�ni. Bardzo polarne zwi�zki, jak strofantyna, lanatozyd C, a tak�e digoksyna i acetylodigoksyna, nie s� prawie zupe�nie metabolizowane w organizmie. Natomiast digitoksyna i acetylodigitoksyna ulegaj� przemianie w w�trobie, przy czym powstaj� kardioaktywne metabolity. W procesie metabolicznym od��czaj� si� grupy sacharydowe, dochodzi do hydroksylacji i epimeryzacji oraz tworzenia nieaktywnych metabolit�w � glukuronian�w i siarczan�w. Wydalane przez w�trob� i drogi ��ciowe digitoksyna i acetylodigitoksyna oraz ich aktywne metabolity podlegaj� cz�ciowo wch�anianiu zwrotnemu w przewodzie pokarmowym. Metabolizm ten mo�e by� indukowany przez barbiturany, fenylbutazon, fenytoin�, diazepam, gryzeofulwin� i klofibrat. Niekt�re leki mog� wsp�zawodniczy� z glikozydami naparstnicy o po��czenia z bia�kami osocza (np. heparyna, fenylbutazon, warfaryna, tolbutamid). Podobnie dysproteinemia i hipoproteinemia (np. w marsko�ci w�troby lub chorobach nerek) mog� zmienia� st�enia leku we krwi. Wp�ywa to w ostatecznym wyniku zar�wno na metabolizm, jak i wydalanie leku. Odnosi si� to szczeg�lnie do glikozyd�w silnie wi���cych si� z bia�kami, jak digitoksyna, i mo�e modyfikowa� dzia�anie farmakologiczne zastosowanej dawki. W zasadzie zaburzenia czynno�ci w�troby nie maj� istotnego wp�ywu na metabolizm glikozyd�w naparstnicy w w�trobie. Jedynie upo�ledzony metabolizm metylodigoksyny (kt�ra ulega w w�trobie demetylacji) mo�e w ostrym zapaleniu w�troby doprowadzi� do zwi�kszenia st�enia leku we krwi. Wydalanie i inaktywacja. Glikozydy nasercowe o wi�kszej liczbie grup hydroksylowych (np. strofantyna lub digoksyna) s� wydalane prawie wy��cznie przez nerki w nie zmienionej postaci. Ich klirens nerkowy jest bardzo zbli�ony do klirensu kreatyniny. Glikozydy metabolizowane w w�trobie w znacznym stopniu s� wydalane ze stolcem, szczeg�lnie jako nieaktywne metabolity. Pewna jednak ich ilo�� w nie zmienionej postaci lub jako metabolity jest wydalana z moczem. Znajomo�� dr�g wydalania ma istotne znaczenie dla dawkowania tych lek�w w niewydolno�ci nerek. Przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny o ok. 50% (zwi�kszenie kreatyniny w surowicy krwi powy�ej 176,8 umol/1 = 2mg%) dawka dobowa strofantyny, lanatozydu C lub digoksyny musi by� zmniej-szona do po�owy. Dlatego u chorych z niewydolno�ci� nerek wygodniej jest stosowa� glikozydy naparstnicy (np. digitoksyna) wydalane g��wnie ze stolcem. Inaktywacja wprowadzonej do organizmu dawki leku zale�y g��wnie od wydalania i metabolizmu. ��czy si� to �ci�le ze zjawiskiem kumulacji leku. Najbardziej kumuluj�cym si� lekiem jest digitoksyna, a najmniej strofantyna. Stopie� inaktywacji dobowej u chorego z prawid�ow� czynno�ci� nerek przedstawiono w tab. 1.3. Dializa pozaustrojowa, otrzewnowa, wymuszona diureza lub stosowanie kr��enia pozaustroj owego maj� niewielki wp�yw na usuwanie glikozyd�w nasercowych z organizmu. Spironolakton i triamteren mog� hamowa� wydalanie digoksyny z moczem. 20 Tabela 1.3. Dobowa inaktywacja wprowadzonej do organizmu jednorazowej dawki glikozyd�w nasercowych St�enie we krwi. St�enie glikozyd�w nasercowych we krwi zale�y od sposobu dawkowania, dost�pno�ci biologicznej, ��czenia si� z bia�kami, metabolizmu i wydalania. Dawki nasycaj�ce leku, szczeg�lnie podane pozajelitowe, wykazuj� bardzo szybko najwi�ksze st�enie we krwi, kt�re r�wnie� szybko maleje do st�enia leczniczego. Na przyk�ad podanie do�ylne 0,5 mg digoksyny powoduje w ci�gu kilku minut zwi�kszenie jej st�enia w surowicy do ok. 10 ng/ml, nast�pnie po ok. 90 min ustala si� st�enie lecznicze poni�ej 2 ng/ml. St�enie lecznicze digoksyny w surowicy krwi wynosi l -2 ng/ml, objawy zatrucia pojawiaj� si� na og� dopiero przy st�eniu wi�kszym ni� 2,6 ng/ml. Lecznicze st�enie digitoksyny wynosi 15-25 ng/ml, a objawy toksyczne pojawiaj� si� przy st�eniu wi�kszym od 35 ng/ml. Przy leczeniu przewlek�ym istnieje �cis�a zale�no�� st�enia leku we krwi od dawki podtrzymuj�cej. Na przyk�ad podtrzymuj�ce dawki dzienne digoksyny 0,25 mg utrzymuj� st�enie leku w surowicy poni�ej l ng/ml; 0,5 mg � pomi�dzy 1-2 ng/ml; 0,75 mg � ok. 2 ng/ml i wi�cej. Dawki podtrzymuj�ce digitoksyny, glikozydu o du�ym stopniu kumulacji, w celu utrzymania st�enia leczniczego powinny by� znacznie mniejsze (0,05-0,20 mg). Dost�pno�� biologiczna. Dost�pno�� biologiczna glikozyd�w nasercowych zale�y nie tylko od drogi podania, rodzaju glikozydu, lecz r�wnie� od obr�bki galenowej preparatu. Te same glikozydy r�nych firm* mog� r�ni� si� nieco stopniem wch�aniania z przewodu pokarmowego. Na og� dost�pno�� biologiczna preparat�w tabletkowanych jest gorsza ni� w postaci p�yn�w lub proszku. Dost�pno�� biologiczna przy leczeniu doustnym zale�y r�wnie� od czynno�ci przewodu pokarmowego lub r�wnoczesnego stosowania innych lek�w. 1 1.3. MECHANIZM DZIA�ANIA Glikozydy nasercowe dzia�aj� farmakologicznie nie tylko na mi�sie� sercowy, lecz tak�e na mi�nie g�adkie, mi�nie szkieletowe, kanaliki nerkowe i o�rodki nerwu b��dnego. Ich g��wna w�a�ciwo�� farmakologiczna polega na zdolno�ci zwi�k- * Tak�e r�ne serie preparatu tej samej firmy. 21 szania si�y i szybko�ci skr�cenia w��kna kurczliwego (dzia�anie inotropowe dodatnie). Natomiast ich wp�yw na syntez� i odbudow� zwi�zk�w bogatoener-getycznych w kom�rce mi�niowej jest co najmniej w�tpliwy. Mechanizm dzia�ania glikozyd�w nasercowych przedstawiono schematycznie na ry�. 1.1. Polega on na zwi�kszeniu uwalniania jonu wapniowego z jego zbiornik�w w siateczce �r�dplazmatycznej, hamowaniu czynno�ci adenozyno-trifosfatazy b�onowej (potasowo-sodowa ATPaza) oraz zwi�kszeniu pr�du wapniowego do kom�rki. Te 3 procesy powoduj� w okresie depolaryzacji kom�rki wzmo�ony dop�yw jon�w wapniowych do bia�ek kurczliwych (aktynomiozyna). Hamowanie ATPazy b�onowej powoduje ponadto, �e w okresie rozkurczu transport jon�w sodowych z wn�trza kom�rki do p�ynu pozakom�rkowego, a potasowych do kom�rki jest wolniejszy, co daje zmniejszenie wska�nika potasowo-sodowego w jej wn�trzu. Wi�ksze pod wp�ywem glikozyd�w naparstnicy st�enie wolnego jonu wapniowego we wn�trzu kom�rki w czasie skurczu aktywuje silniej ni� w warunkach fizjologicznych (bez leku) ATPaz� w��kien mi�niowych (wapniowo-magnezowa ATPaza) i odblokowuje hamuj�cy wp�yw tropomiozyny na uk�ad aktynomiozyny. Wymienione mechanizmy dzia�ania glikozyd�w nasercowych warunkuj� ich dodatnie inotropowe i batmotropowe oraz cz�ciowo wp�ywaj� na ujemne dromotropowe efekty w sercu. Dzia�anie glikozyd�w nasercowych jest �ci�le zwi�zane ze �rodowiskiem elektrolitowym zewn�trz- i wewn�trzkom�rkowym. G��wn� rol� odgrywaj� tu jony potasowe i wapniowe, st�enia kt�rych maj� istotny wp�yw na farmakologiczne dzia�anie tych lek�w. Wynika to m.in. z istnienia niespecyficznych receptor�w bia�kowych wsp�lnych dla glikozyd�w naparstnicy i jon�w potasowych, a tak�e 22 niekt�rych lek�w, np. fenytoiny. Du�e st�enie jon�w potasowych w surowicy krwi zmniejsza wra�liwo�� mi�nia sercowego na glikozydy naparstnicy, a ma�e zwi�ksza. Fenytoina, podobnie jak jony potasowe, mo�e wypiera� glikozydy naparstnicy z ich po��cze� bia�kowych w sercu, zmniejszaj�c ich aktywno�� farmakologiczn�. W�A�CIWO�CI FARMAKOLOGICZNE Hemodynamika. G��wnym celem stosowania glikozyd�w naparstnicy jest poprawa zaburze� hemodynamiki kr��enia. Zmiany hemodynamiki kr��enia wywo�ane glikozydami naparstnicy u chorych bez niewydolno�ci kr��enia i z sercem niewydolnym nieco si� r�ni� (tab. 1.4.). Dzia�anie inotropowe dodatnie glikozyd�w naparstnicy wyst�puje zar�wno u chorych z niewydolno�ci� kr��enia, jak i os�b zdrowych, chocia� efekty hemodynamiczne nie s� w obu przypadkach jednakowe. Skutkiem tego dzia�ania w niewydolno�ci kr��enia jest zwi�kszenie maksymalnego dp/dt (wska�nik wielko�ci i szybko�ci narastania ci�nienia w komorach) oraz zmniejszenie ci�nienia i obj�to�ci p�norozkurczowej w komorach. Jednak, w przeciwie�stwie do chorych z niewydolno�ci� kr��enia, u zdrowych nie stwierdza si� zwi�kszenia, lecz nieznaczne zmniejszenie obj�to�ci wyrzutowej i minutowej serca. Zmniejszenie tych parametr�w u os�b bez niewydolno�ci kr��enia jest nast�pstwem ponaparst-nicowego zmniejszenia nap�ywu �ylnego do serca, mniejszego napi�cia w��kien mi�nia sercowego w okresie p�nego rozkurczu oraz zwi�kszenia opor�w obwodowych. Opory obwodowe zwi�kszaj� si� wskutek skurczu naczy� przed-w�osowatych na drodze odruchowej (przej�ciowa sympatykotonia wywo�ana 23 zmienion� hemodynamik� serca) oraz pod bezpo�rednim wp�ywem glikozyd�w naparstnicy na mi�nie g�adkie tych naczy�. U chorych z niewydolno�ci� kr��enia istniej�ca ju� kompensacyjna sympatykotonia jest przyczyn� zwi�kszonych opor�w obwodowych, kt�re zmniejszaj� si� wraz z ponaparstnicowym obni�eniem ci�nienia �ylnego p�ucnego i uk�adowego oraz popraw� hemodynamiki kom�r. Nie bez znaczenia jest tak�e o�rodkowe wagotoniczne dzia�anie glikozyd�w naparstnicy. Zwolnienie rytmu serca pod wp�ywem glikozyd�w nasercowych jest wynikiem ich dzia�ania pobudzaj�cego na o�rodki nerwu b��dnego oraz bezpo�redniego na w�ze� zatokowy (dzia�anie chronotropowe ujemne). Zu�ycie tlenu przez mi�sie� sercowy u chorych z niewydolno�ci� kr��enia jest zwi�kszone; pod wp�ywem glikozyd�w naparstnicy nie zmienia si� lub nawet nieco maleje w nast�pstwie obni�enia ci�nienia p�norozkurczowego w komorach. Elektrofizjologia. Glikozydy nasercowe powoduj� zmiany w elektrofizjologii serca przez swoje bezpo�rednie dzia�anie na uk�ad bod�coprzewodz�cy, jak i po�rednio przez uk�ad nerwowy (dzia�anie cholinergiczne, przeciwadrenergiczne i adrenergiczne). Wp�ywaj� w ten spos�b na automatyzm i pobudliwo�� serca oraz uk�ad przewodzenia (tab. 1.5). U podstaw zmian automatyzmu le�y ponaparstnicowe zwolnienie rytmu zatokowego z nast�powym wyd�u�eniem depolaryzacji diastolicznej w r�nych odcinkach uk�adu bod�coprzewodz�cego. Przyczyn� nadpobudliwo�ci serca (dzia�anie batmotropowe dodatnie) jest zmiana gradientu st�enia jon�w potasowych poza-i �r�dkom�rkowych w nast�pstwie uruchomionych przez glikozydy naparstnicy przesuni�� jonowych. Wyd�u�enie czasu przewodzenia (dzia�anie dromotropowe ujemne), widoczne najbardziej w obr�bie w�z�a i ��cza przedsionkowo-komorowe-go, jest nie tylko skutkiem pobudzenia nerwu b��dnego, lecz tak�e nast�pstwem bezpo�redniego sympatykolitycznego wp�ywu glikozyd�w naparstnicy na w��kna tego uk�adu. Tabela 1.5. Wp�yw leczniczych i toksycznych dawek glikozyd�w naparstnicy na elektrofizjologi� serca (wed�ug B. E. Liitolda i F. Bukara) zwi�ksza lub przyspiesza umiarkowanie + bardzo + + zmniejsza lub zwalnia umiarkowanie � bardzo � � 24 Jak przedstawiono w tab. 1.5 dawki lecznicze i toksyczne maj� r�ny, czasem wr�cz odwrotny, wp�yw na poszczeg�lne odcinki uk�adu bod�coprzewodz�cego. Dlatego te� glikozydy nasercowe s� stosowane zar�wno w leczeniu niemiarowo�ci, jak te� same mog� by� ich przyczyn�. Toksyczne dawki glikozyd�w naparstnicy mog� powodowa� wszelkie zaburzenia rytmu i przewodzenia, co b�dzie przedstawione w rozdz. 1.1.6. Czynnikami �rodowiskowymi najbardziej modyfikuj�cymi wp�yw glikozyd�w naparstnicy na zjawiska elektrofizjologiczne w sercu s� zmiany st�enia jon�w potasowych i wapniowych, ci�nienie cz�stkowe tlenu i zaburzenia r�wnowagi kwasowo-zasadowej. Czynniki te, jak wynika z tabeli 1.6, mog� dzia�a� synergicz-nie lub antagonistycznie do glikozyd�w naparstnicy. Wiele innych czynnik�w zewn�trznych i wewn�trznych mo�e zmienia� dzia�anie farmakologiczne glikozyd�w naparstnicy na uk�ad bod�coprzewodz�cy serca. Kliniczne aspekty tych wp�yw�w b�d� om�wione w rozdz. 1.1.5. Tabela 1.6. Wp�yw zmian gospodarki wodno-elektrolitowej, r�wnowagi kwasowo-zasadowej i hipoksji na uk�ad bod�coprzewodz�cy serca zwi�kszenie lub przyspieszenie + zmniejszenie lub zwolnienie � wp�yw nieznany lub niepewny ? Autonomiczny uk�ad nerwowy. Pod wp�ywem glikozyd�w naparstnicy dochodzi do pobudzenia o�rodk�w nerwu b��dnego. Dzia�anie przeciwadrenergiczne glikozyd�w nasercowych ujawnia si� najbardziej w w�le zatokowym (zwolnienie zatokowe) i przedsionkowo-komorowym (wyd�u�enie przewodzenia). W kom�rkach drugorz�dowych uk�adu bod�cotw�rczego (komory) mog� w sprzyjaj�cych warunkach (np. hipoksja) dzia�a� adrenergicznie. Inne dzia�ania farmakologiczne. Glikozydy nasercowe powoduj� zwi�kszenie diurezy poprzez popraw� przep�ywu nerkowego oraz przez bezpo�redni wp�yw na kanaliki nerkowe (zwi�kszone wydalanie jon�w sodowych). Nie zmieniaj� w zasadzie przep�ywu wie�cowego lub nawet nieco go zwi�kszaj�, dzi�ki zwolnieniu czynno�ci serca (wyd�u�enie rozkurczu), zmniejszeniu ci�nienia p�norozkurczowego w komorach i zwi�kszeniu obj�to�ci wyrzutowej serca. Leki te zwi�kszaj� r�wnie� nieco si�� skurczow� mi�ni g�adkich i szkieletowych. 25 1.1.5. CZYNNIKI MODYFIKUJ�CE DZIA�ANIE GLIKOZYD�W NAPARSTNICY l ICH INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI G��wne czynniki zmieniaj�ce wra�liwo�� mi�nia sercowego na glikozydy naparstnicy przedstawiono w tab. 1.7. Tabela 1.7. Czynniki zmieniaj�ce wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy (wed�ug L. H. Opie) 1. Zaburzenia elektrolitowe: a) hiperkaliemia i (lub) hiponatriemia (zmniejszenie wi�zania glikozyd�w naparstnicy z bia�kami mi�nia sercowego), b) hipokaliemia (zwi�kszenie wi�zania glikozyd�w naparstnicy z bia�kami mi�nia sercowego), c) hipomagnezemia (zwi�kszenie dzia�a� toksycznych glikozyd�w naparstnicy), d) hiperkalcemia (wzmo�ona wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy), e) hipokalcemia (zmniejszona wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy). 2. Choroby serca: a) �wie�y zawa� serca (zaburzenia rytmu i przewodzenia), b) reumatyczne zapalenie mi�nia sercowego (zaburzenia przewodzenia), c) nadczynno�� gruczo�u tarczowego (zmniejszona wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy), d) kardiomiopatia niedokrwienna - mia�d�ycowa (zmniejszona wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy). 3. Inne choroby: a) niewydolno�� nerek (zmniejszone wydalanie glikozyd�w naparstnicy), b) wyniszczenia (wzmo�ona wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy), c) niewydolno�� oddechowa (sk�onno�� do niemiarowo�ci), d) obrz�k �luzowaty (zwolniony metabolizm i wydalanie glikozyd�w naparstnicy). 4. Leki: a) zwi�kszaj�ce wra�liwo�� na glikozydy naparstnicy: kaliuretyki, sole wapnia, aminy katecholowe, glukoza i insulina, leki tyreostatyczne i kortykosteroidy, inhibitory monoaminooksydazy, b) nasilaj�ce zaburzenia przewodzenia: werapamil, leki blokuj�ce receptory p-adre-nergiczne, c) zwi�kszaj�ce st�enie glikozyd�w naparstnicy we krwi: chinidyna, heparyna, d) wzmagaj�ce metabolizm w�troby: barbiturany, fenylbutazon, fenytoina. Rola zaburze� elektrolitowych by�a ju� cz�ciowo om�wiona. Sole wapnia, podane ��cznie z glikozydami naparstnicy, zwi�kszaj� ich dzia�anie inotropowe dodatnie, ale mog� te� by� przyczyn� ci�kich zaburze� rytmu serca z nadpobudliwo�ci, a� do migotania kom�r w��cznie. Wp�yw jon�w potasowych jest bardziej skomplikowany. Hipokaliemia (np. w nast�pstwie stosowania lek�w moczop�dnych) jest przyczyn� najrozmaitszych zaburze� rytmu serca, jak ekstrasystole komorowe, cz�stoskurcze napadowe, migotanie przedsionk�w lub nawet kom�r. Hiperkaliemia sprzyja rzadkoskurczowi i blokowi przedsionkowo-komorowemu. Magnez ma dzia�anie bardzo zbli�one w tym wzgl�dzie do potasu. Nale�y pami�ta�, �e u chorych leczonych glikozydami naparstnicy szczeg�lne niebezpiecze�stwo stwarzaj� nag�e zmiany st�enia jon�w potasowych pozakom�r-kowych, np. ich ubytek spowodowany biegunkami i wymiotami lub gwa�towne 26 zwi�kszenie st�enia w wyniku zbyt szybkiego wyr�wnywania drog� do�yln� jego niedoboru. Wiele stan�w chorobowych zmienia wra�liwo�� mi�nia sercowego na glikozydy naparstnicy. Znaczne uszkodzenie mi�nia sercowego (np. zawa� serca), znaczne wychudzenie, niewydolno�� oddechowa uwra�liwiaj� serce na niekt�re skutki dzia�ania farmakologicznego glikozyd�w naparstnicy. Nadczynno�� gruczo�u tarczowego i znaczne uszkodzenie mi�nia sercowego w przewlek�ej chorobie niedokrwiennej powoduj� zmniejszenie reakcji na glikozydy nasercowe. Niewydolno�� nerek i obrz�k �luzowaty przed�u�aj� czas in-aktywacji tych lek�w i stanowi� wskazania do odpowiedniego zmniejszenia ich dawki. Wiele lek�w zwi�ksza wra�liwo�� serca na glikozydy naparstnicy, nasilaj�c ich dzia�anie farmakologiczne (tab. 1.7.). Niekt�re, jak chinidyna i heparyna, zwi�kszaj� st�enie glikozyd�w naparstnicy we krwi, o czym nale�y pami�ta� przy ich ��cznym stosowaniu. Interakcja niekt�rych lek�w z glikozydami naparstnicy ma istotny wp�yw na ich wch�anianie z przewodu pokarmowego, wi�zanie z bia�kami i metabolizm w�troby. 1.1.6. DZIA�ANIA NIEPO��DANE Dzia�anie niepo��dane lek�w obserwuje si� u ok. 20% leczonych chorych. Indywidualna dawka lecznicza wynosi ok. 50-60% dawki toksycznej. Wynika st�d du�a �atwo�� �przenaparstnicowania" chorego. Objawem niepo��danym mo�e by� nasilenie rzadkoskurczu u chorych z zespo�em chorego w�z�a zatokowo-przedsionkowego lub wydr��enia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Towarzysz�ce dzia�aniu glikozyd�w naparstnicy zmiany w elektrokardiogramie s� o tyle niepo��dane, �e mog� sugerowa� lub maskowa� zmiany niedokrwienne, lub nawet zawa� serca. Polegaj� one na skr�ceniu odcinka QT, odwr�ceniu za�amka T i obni�eniu (najcz�ciej �niec-kowatym") odcinka ST. Ujemny za�amek t| i aVL przy lewogramie i dodatnich zalamkach Tu m mo�e budzi� podejrzenie zawa�u �ciany przedniej. Pami�taj�c o tym wp�ywie glikozyd�w naparstnicy na elektrokardiogram, nie nale�y wykonywa� u chorych leczonych nimi elektrokardiograficznej pr�by wysi�kowej, kt�rej wyniki mog� by� fa�szywe. Inne niepo��dane dzia�ania glikozyd�w nasercowych mog� si� ujawni� ju� po niewielkich dawkach leczniczych. Leki te mog� by� przyczyn� cz�stych i lu�nych stolc�w. Dzieje si� tak dlatego, �e glikozydy naparstnicy mog� wzmaga� perystal-tyk� jelit i mog� zaburza� wch�anianie z przewodu pokarmowego. W czasie ich stosowania stwierdzono np. upo�ledzone wch�anianie alkoholu, fenazonu i niekt�rych aminokwas�w. Poza przewodem pokarmowym glikozydy nasercowe wzmagaj� r�wnie� kurcz- hwo�� mi�ni g�adkich macicy, powr�zka nasiennego, oskrzeli i p�cherzyka ��ciowego. Wynikaj�ce z tego objawy niepo��dane nie wyst�puj� cz�sto i s� �atwe do opanowania przez podanie lek�w spazmolitycznych. 27 Estrogenne dzia�anie glikozyd�w nasercowych ujawnia si� u kobiet po meno-pauzie i u starszych m�czyzn. U kobiet mog� pojawia� si� plamienia z pochwy, a wymazy pochwowe mog� sugerowa� raka dr�g rodnych. U m�czyzn mo�e wyst�pi� ginekomastia. Obserwowana u cz�ci chorych w przebiegu leczenia glikozydami naparstnicy eozynofilia jest skutkiem wagotonii i nie stanowi problemu klinicznego. Objawy uczulenia sk�rnego wyst�puj� bardzo rzadko. Glikozydy naparstnicy stosowane d�ugotrwale doustnie mog� by� w sprzyjaj�cych okoliczno�ciach przyczyn� nad�erek b�ony �luzowej �o��dka lub nawet owrzodze� i krwawie�. 1.1.7. DZIA�ANIE TOKSYCZNE Dzia�anie toksyczne glikozyd�w nasercowych zale�y w g��wnej mierze od blokowania aktywno�ci ATPazy b�ony kom�rkowej, z nast�puj�cym hamowaniem transportu b�onowego jon�w sodowych i potasowych. Granica toksyczno�ci najcz�ciej wynosi powy�ej 155% dawki leczniczej. Nale�y jednak pami�ta�, �e indywidualnie toksyczno�� leku mo�e si� ujawnia� w szerokich granicach leczniczego st�enia w surowicy krwi (50-200%). W sprzyjaj�cych okoliczno�ciach objawy toksyczne mog� wyst�pi� po dawce nawet 3-krotnie mniejszej od optymalnej. Najcz�stsz� przyczyn� s� zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (hipokaliemia) przy stosowaniu lek�w kaliuretycznych, biegunkach i wymiotach, przetokach t�tniczo-�ylnych, po hemodializie, w czasie kortykoterapii, po wlewach z glukozy i insuliny, przy diecie bogatow�glowodanowej. Do wyst�pienia objaw�w toksycznych usposabia r�wnie� starszy wiek, �wie�y zawa� serca, znacznie zaawansowana przewlek�a niewydolno�� kr��enia, przewlek�e serce p�ucne, przewlek�e choroby nerek, mocznica, niedoczynno�� gruczo�u tarczowego, �pi�czka m�zgowa i cukrzycowa. 1.1.8. OBJAWY PRZEDAWKOWANIA Najcz�stsze objawy toksyczne po glikozydach naparstnicy to niemiarowo�� i zaburzenia uk�adu przewodz�cego serca (70-90%), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (do 30%) i o�rodkowego uk�adu nerwowego (ok. 5%). Objawy te nie s� swoiste i dlatego czasem dopiero odstawienie leku mo�e upewni� o ich przyczynie. Warto przy tym pami�ta�, �e czas ust�pienia objaw�w toksycznych dla r�nych glikozyd�w nasercowych po odstawieniu leku jest r�ny: dla strofan-tyny ok. 24 h, dla digoksyny, acetylodigoksyny, metylodigoksyny i lanatozydu C ok. 2 dni, a digitoksyny i acetylodigitoksyny do 5 dni. Zaburzenia w uk�adzie bod�coprzewodz�cym serca. Przedstawiono je wed�ug cz�sto�ci wyst�powania w tab, 1.10. Nale�y pami�ta�, �e wszystkie zaburzenia wywo�ane toksycznym dzia�aniem glikozyd�w naparstnicy mog� maskowa� elektrokardiograficzny i kliniczny obraz r�nych zmian chorobowych. Wyst�powanie w elektrokardiogramie zaburze� repolaryzacji, wyst�puj�cych jako objaw niepo- 28 ��dany dzia�ania glikozyd�w naparstnicy, dane z wywiadu oraz ewentualne okre�lenie st�enia leku w surowicy krwi pomagaj� ustali� etiologi� ponaparst- nicow� stwierdzanych zaburze� rytmu. Prowadz�ca do �mierci niemiarowo�� serca, jak� jest migotanie kom�r, nie wyst�puje cz�sto, je�li nie jest spowodowana r�wnoczesn� hipokaliemia lub ci�kim uszkodzeniem mi�nia sercowego. W przypadku wyst�pienia bloku przedsionkowo-komorowego 11� lub 111� zdarzaj� si� niebezpieczne napady zespo�u Morgagniego, Adamsa i Stokesa. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. G��wne objawy to brak �aknienia, nudno�ci, wymioty i biegunki. S� one nast�pstwem toksycznego dzia�ania glikozyd�w naparstnicy na o�rodkowy uk�ad nerwowy. B�le brzucha i wzd�cia wyst�puj�ce w czasie stosowania glikozyd�w naparstnicy maj� czasami r�wnie� etiologi� niedokrwienn� (w nast�pstwie niewydolno�ci kr��enia), co wyst�puje najcz�ciej u starszych chorych, z uog�lnion� mia�d�yc� t�tnic. Zaburzenia ze strony o�rodkowego uk�adu nerwowego. Najcz�ciej spotykane zaburzenia to b�le i zawroty g�owy, bezsenno��, depresja. Wyrazem ci�kiego zatrucia glikozydami naparstnicy s� halucynacje, psychozy i zaburzenia widzenia (widzenia w kolorach � najcz�ciej ��tozielone). Objawy te zale�� od lipofilno�ci glikozyd�w i odpowiednio wi�kszego gromadzenia si� ich w tkance m�zgowej. Wyst�puj� cz�ciej przy stosowaniu digitoksyny ni� digoksyny. 1,1.9. ROLA MONITOROWANIA STʯENIA LEKU WE KRWI Ma ono du�e znaczenie u chorych opornych na leczenie, z ci�k� przewlek�� niewydolno�ci� kr��enia lub z zaburzeniami rytmu i przewodzenia oraz w podejrzeniu zatrucia. Zwi�kszenie st�enia digoksyny w surowicy krwi powy�ej 2 ng/ml lub digitoksyny powy�ej 35 ng/ml przy zgodno�ci z objawami klinicznymi zatrucia nakazuje zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie stosowania leku oraz kontrolne oznaczenie jego st�enia. Szczeg�lne znaczenie ma monitorowanie st�enia we krwi i w moczu glikozyd�w nasercowych wydalanych przez nerki (np. digoksyna, lanatozyd C) u chorych z niewydolno�ci� nerek. Na podstawie klirensu endogennej kreatyniny, kt�ry jest zbli�ony do klirensu nerkowego wydalania digoksyny i jej pochodnych, wyliczono (cyt. wed�ug L. H. Opie) nale�ne dawki podtrzymuj�ce tego leku. Wynosz� one przy klirensie kreatyniny 10-25 ml/min � 0,125 mg, przy 26-49 ml/min � 0,1875 mg, a przy 50-79 ml/min � 0,25 mg. Opracowano specjalne wzory pozwalaj�ce, na podstawie aktualnego klirensu kreatyniny chorego, na wyliczenie dawki glikozydu naparstnicy (cyt. wed�ug J. G. Wagner). Wz�r na dobowe wydalanie digoksyny z moczem jest nast�puj�cy: gdzie: K � procentowe dobowe wydalanie digoksyny, ^kreat. � klirens kreatyniny. 29 Nale�n� dawk� digoksyny w mg oblicza si� z nast�puj�cego wzoru: W celu optymalizacji leczenia glikozydami naparstnicy wprowadzono specjalne programy komputerowe. Pozwalaj� one na obliczenie nale�nej dawki r�nych rodzaj�w glikozyd�w naparstnicy w zale�no�ci od ich eliminacji z moczem. (W Polsce program taki opracowa� T. Bogdanik z Instytutu Chor�b Wewn�trznych AM w �odzi; obliczenia wykona� na maszynie cyfrowej Odra-1304 w Zak�adzie Informatyki i Cybernetyki Uniwersytetu ��dzkiego). 1.1.10. LECZENIE OBJAW�W TOKSYCZNYCH W przypadku zaburze� ze strony uk�adu bod�coprzewodz�cego serca lek nale�y natychmiast odstawi� lub co najmniej zmniejszy� dawk� do '/^ dawki podtrzymuj�cej. R�wnocze�nie nale�y zbada� st�enie elektrolit�w w surowicy krwi oraz r�wnowag� kwasowo-zasadow�, ci�nienie cz�stkowe tlenu i kreatyniny we krwi, morfologi� krwi, hematokryt i st�enie bia�ek w surowicy. Wykonane badanie elektrokardiograficzne informuje nas o rodzaju zaburze�, a ci�g�e monitorowanie pozwala na �ledzenie zachodz�cych zmian. Przy ci�kich zaburzeniach rytmu chory wymaga intensywnej opieki i terapii. Przede wszystkim nale�y wyr�wna� stwierdzone zaburzenia gospodarki wod-no-elektrolitowej i r�wnowagi kwasowo-zasadowej. Ewentualne niedobory jon�w potasowych uzupe�nia si�, podaj�c we wlewie do�ylnym 5% roztw�r glukozy z chlorkiem potasowym (20 mmol = 20 mEq/h) pod sta�� kontrol� st�enia tego elektrolitu we krwi. Przy zmniejszeniu st�enia jon�w potasowych w surowicy z 4 mmol/l do 3 mmol/l niedob�r potasu w organizmie wynosi ok. 150 mmol, przy st�eniu 2 mmol/l a� 300 mmol. Na og� na dob� nie podaje si� wi�cej jak 200 mmol jon�w potasowych. Zbyt szybkie wyr�wnanie niedoboru jon�w potasowych w okresie toksycznego dzia�ania glikozyd�w naparstnicy mo�e prowadzi� do wyst�pienia zaburze� przewodzenia. Czasami wystarcza doustne podawanie chlorku potasowego w ilo�ci 3,0-6,0 g/24 h w dawkach podzielonych. W przypadku stwierdzenia kwasicy metabolicznej wyr�wnuje si� j� wolnym wlewem do�ylnym wodorow�glanu sodowego w ilo�ci obliczonej wed�ug wzoru: NaHCOJmmol] = (aktualne st�enie HCO^ [mmol/l] � 25) x 0,03 x masa cia�a Wyr�wnywanie kwasicy musi by� kontrolowane, gdy� zasadowica wywo�ana leczeniem mo�e sprzyja� nadpobudliwo�ci serca. Hipoksja i kwasica gazowa powinny by� wyr�wnywane tlenoterapi�. Przy stwierdzeniu wyra�nych objaw�w 30 ostrej niewydolno�ci nerek (hiperkaliemia, zwi�kszenie st�enia kreatyniny i mocznika) mo�e zachodzi� potrzeba dializy pozaustrojowej. Ekstrasystolie nadkomorowe i komorowe mog� nie wymaga� farmakoterapii, a tylko odstawienia glikozyd�w nasercowych. Ekstrasystolie komorowe mnogie, wieloogniskowe, salwowe i cz�stoskurcze komorowe mog� ust�powa� po do�ylnym podaniu fenytoiny (250 mg powoli do�ylnie). Przy cz�stoskurczu komorowym brak dzia�ania leczniczego po fenytoinie nakazuje wykonanie kardio-wersji elektrycznej; nale�y rozpocz�� j� bardzo ostro�nie od energii impulsu 50-100 watosekund. W cz�stoskurczach nadkomorowych lub w�z�owych skuteczna mo�e by� feny- toina. Czasem poprawa wyst�puje dopiero po wolnym wlewie do�ylnym werapa-milu (10 mg/h). Przy braku wyra�nych cech niewydolno�ci kr��enia mo�na stosowa� propranolol. W zatruciu glikozydami naparstnicy z regu�y nie stosuje si� prokainamidu i chinidyny. W leczeniu nadpobudliwo�ci rzadko stosuje si� obecnie siarczan magnezowy (20 ml 20% roztworu z pr�dko�ci� l ml/min) lub EDTA (w celu zmniejszenia st�enia jon�w wapniowych). Stosowanie lek�w przeciwarytmicznych wymaga sta�ego monitorowania elek-trokardiogramu, gdy� mog� one wywo�a� zaburzenia przewodzenia przedsion- kowo-komorowego. Przy znacznym rzadkoskurczu, zahamowaniach zatokowych, bloku zatoko-wo-przedsionkowym i przedsionkowo-komorowym stosuje si� najcz�ciej atropin� (do�ylnie powoli 0,5 mg do 3 mg/24 h). Przy towarzysz�cych tym zaburzeniom zespo�ach Morgagniego, Adamsa i Stokesa nale�y zastosowa� czasow� stymulacj� endokawitarn�. W ci�kich zatruciach istnieje mo�liwo�� szybkiego uzyskania poprawy stanu chorego przez zastosowanie antytoksyny glikozydu naparstnicy przygotowanej z surowicy baraniej (Digitalis Antibode B. M.). Fiolka zawiera 192 mg suchej substancji (80 mg antytoksyny) i 75 mg D-mannitolu jako stabilizatora. Antytok-syna jest przeciwcia�em wi���cym glikozydy naparstnicy obecne w przestrzeni pozakom�rkowej. Dla efektywnego leczenia przydatna jest znajomo�� st�enia glikozyd�w naparstnicy we krwi. 80 mg antytoksyny (l fiolka) wi��e l mg digoksyny, jej pochodnych lub digitoksyny. St�enie w surowicy digoksyny l ng/ml lub digitoksyny 10 ng/ml odpowiada zawarto�ci l mg glikozydu w organizmie. Post�powanie. Przed rozpocz�ciem leczenia wykonuje si� test uczuleniowy na antytoksyn�. l fiolk� antytoksyny rozpuszcza si� w 20 ml izotonicz-nego roztworu chlorku sodowego (soli fizjologicznej) i podaje do�ylnie przez ok. '/^ h. Zwykle 1-3 h po rozpocz�ciu wlewu do�ylnego ust�puje niemiarowo�� ponaparstnicowa. Je�eli po 10 h niemiarowo�� powtarza si�, to mo�na powt�rzy� leczenie. Wskazania. Zagra�aj�ce �yciu zatrucie glikozydami naparstnicy. Przeciwwskazania. Uczulenie na globuliny barana. Testy uczuleniowe Test sk�rny. O, l ml przygotowanego do wlewu roztworu rozcie�cza si� do 0,4 ml izotonicznym roztworem chlorku sodowego i wstrzykuje �r�dsk�rnie. W razie 31 uczulenia na surowic� pr�ba wypada dodatnio, co objawia si� rumienieni w miejscu wstrzykni�cia. Test spoj�wkowy, l kropl� roztworu przygotowanego jak do testu sk�rnego wkrapla si� dospoj�wkowo. Pr�ba wypada dodatnio, je�eli po 15 min wyst�puj� objawy �zawienia, obrz�ku, sw�dzenia lub pieczenia i zaczerwienienia spoj�wek. Leczenie powinno odbywa� si� w o�rodku intensywnej opieki (najlepiej w o�rodku zatru�). W przypadku wstrz�su anafilaktycznego stosujemy wolno do�ylnie 0,1 mg Adrenalinum pod kontrol� ci�nienia t�tniczego krwi i monitoruj�c elektrokardiogram. R�wnocze�nie podajemy 250-1000 mg prednizolonu do�ylnie. Przy braku poprawy dalsze leczenie prowadzi si�, jak w typowym wstrz�sie anafilaktycznym. 1.1.11. WSKAZANIA Nadal g��wnym wskazaniem do leczenia glikozydami naparstnicy pozostaje przewlek�a niewydolno�� kr��enia, zw�aszcza u chorych z migotaniem przedsionk�w, tachyarytmi� lub cz�stoskurczem. Ostra niewydolno�� lewokomorowa powinna by� leczona glikozydami naparstnicy po zmniejszeniu obci��enia wst�pnego i nast�pczego lekami moczop�dnymi i rozszerzaj�cymi naczynia obwodowe. Napadowe migotanie przedsionk�w jest cz�sto leczone glikozydami naparstnicy, szczeg�lnie je�li przebiega z niewydolno�ci� kr��enia. W leczeniu i profilaktyce nawrotowych cz�stoskurcz�w nadkomorowych glikozydy naparstnicy bywaj� stosowane ��cznie z lekami przeciwarytmicznymi. Wskazania do stosowania glikozyd�w nasercowych przedstawiono w tab. 1.8. Tabela 1.8. Wskazania do stosowania leczniczego i profilaktycznego glikozyd�w nasercowych Bezwzgl�dne: 1) przewlek�a niewydolno�� lewo- i prawokomorowa, 2) ostra niewydolno�� lewokomorowa, 3) po operacjach na sercu, szczeg�lnie wad zastawkowych. Wzgl�dne: 1) napadowe migotanie i trzepotanie przedsionk�w z cz�stoskurczem, 2) napadowe cz�stoskurcze nadkomorowe i w�z�owe, 3) zapobiegawczo w chorobach serca u chorych zagro�onych (zabieg chirurgiczny, por�d, ci�kie zaka�enie itp.). 1.1.12. PRZECIWWSKAZANIA Przeciwwskazania bezwzgl�dne i wzgl�dne przedstawiono w tab. 1.9. Blok przedsionkowo-komorowy 11� i 111� nie stanowi przeciwwskazania, je�li chory jest leczony elektrostymulacj� serca. W zespole Wolffa-Parkinsona-White'a (WPW) przed ewentualnym wdro�eniem leczenia glikozydami nasercowymi nale�y prze- 32 Tabela 1.9. Przeciwwskazania do stosowania glikozyd�w nasercowych Bezwzgl�dne: 1) blok przedsionkowo-komorowy 11� i 111�, szczeg�lnie z napadami MAS, 2) zaciskaj�ca przerostowa kardiomiopatia, 3) objawy zatrucia glikozydami naparstnicy, 4) cz�stoskurcz komorowy i migotanie kom�r, 5) zesp� WPW z napadowymi cz�stoskurczami komorowymi. Wzgl�dne: 1) niewydolno�� oddechowa (znacznego stopnia), 2) niewydolno�� nerek (zmniejszenie dawki, monitorowanie st�enia we krwi i wydalania z moczem), 3) nadci�nienie t�tnicze (przed jego obni�eniem), 4) zesp� chorego w�z�a zatokowo-przedsionkowego, 5) przed planowan� kardiowersj� elektryczn�, 6) ekstrasystolie komorowe, 7) rzadkoskurcz i zaburzenia przewodzenia w czasie stosowania lek�w przeciwarytmicznych (werapamil, propranolol, chinidyna, prokainamid i inne). prowadzi� dok�adne badanie elektrofizjologiczne, gdy� glikozydy naparstnicy mog� u tych chorych sprzyja� wyst�powaniu cz�stoskurcz�w komorowych. Nale�y pami�ta�, �e wszelkie zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej i r�wnowagi kwasowo-zasadowej musz� by� wyr�wnane przy wdra�aniu leczenia glikozydami nasercowymi. Stosuj�c leczenie glikozydami naparstnicy nale�y r�wnie� zwraca� uwag� na czynniki zmieniaj�ce wra�liwo�� serca na ten lek (tab, 1.10). Tabela 1.10. Niemiarowo�ci serca i zaburzenia przewodzenia wywo�ane glikozydami naparstnicy (wed�ug B. E. Lutolda i F. Burkarta) 1. Ekstrasystolie komorowe, wieloogniskowe, najcz�ciej bigeminia lub trigeminia 2. Cz�stoskurcz lub rytm zast�pczy w�z�owy 3. Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe 4. Blok przedsionkowo-komorowy 1�, 11� lub 111� 5. Cz�stoskurcz komorowy 6. Cz�stoskurcz przedsionkowy z blokiem 7. Znaczny rzadkoskurcz zatokowy (< 40/min) 8. Ekstrasystolie nadkomorowe 9. Blok zatokowo-przedsionkowy i zahamowanie zatokowe 10. Migotanie przedsionk�w 11. W�drowanie rozrusznika 12. Ekstrasystolie w�z�owe 1 1 13. PREPARATY NAJCZʌCIEJ STOSOWANE l ICH DAWKOWANIE Najcz�ciej stosowane preparaty i ich dawkowanie przedstawiono w tabelach 1.11, 1.12. 1.13. 33 1.1.14. STOSOWANIE U DZIECI Glikozydy nasercowe s� podstawowymi lekami zwalczaj�cymi niewydolno�� kr��enia u dzieci. Najbardziej wypr�bowany jest lanatozyd C. Mo�e by� podawany doustnie, domi�niowo i do�ylnie; jego dzia�anie nie jest szczeg�lnie zale�ne od st�enia bia�ek w surowicy i nie kumuluje si� zbytnio w mi�niu sercowym. Dawki nasycaj�ce tego leku przedstawiono w tab. 1.14. Lek powinien by� podawany w 4 dawkach dobowych. Dawka pierwsza powinna wynosi� 1/^, druga '/ , a trzecia i czwarta po */g ca�kowitej dawki dobowej. Dobowa dawka podtrzymuj�ca stanowi 25% dawki nasycaj�cej i mo�e by� podzielona na 2 cz�ci (co 12 h). Dawkowanie glikozyd�w nasercowych u dzieci mo�na r�wnie� obliczy� z ich powierzchni cia�a w stosunku do os�b doros�ych. W�r�d wielu wzor�w najprostszy wydaje si� przedstawiony poni�ej: P.C.Dz. [%] = wiek[r�.] x 4+20 gdzie: P.C.Dz. - powierzchnia cia�a dziecka w procentach powierzchni cia�a osoby doros�ej. Dawka dobowa dla dziecka b�dzie zatem wynosi�a taki sam procent dawki wskazanej dla osoby doros�ej. Tabela 1.14. Dobowe dawki lanatozydu C u dzieci (wed�ug A. Chr�cickiego i wsp.) 1.2. AMINY KATECHOLOWE l LEKI WP�YWAJ�CE NA ICH METABOLIZM Zbigniew S. Herman 1 2.1. SYNAPSY ADRENERGICZNE, SYNTEZA l METABOLIZM AMIN KATECHOLOWYCH Aminy katecholowe (adrenalina, noradrenalina i dopamina) bior� udzia� w regulacji czynno�ci uk�adu sercowo-naczyniowego w stanach fizjologicznych i patologicznych. Adrenalina i noradrenalina s� syntetyzowane w rdzeniu nadnerczy i stamt�d wydzielane do krwiobiegu. Noradrenalina jest r�wnie� syntetyzowana w neuronach pozazwojowych uk�adu wsp�czulnego (adrenergicznego). Jest ona neuroprzeka�nikiem impuls�w nerwowych w pozazwojowych zako�czeniach w��kien nerwowych uk�adu adrenergicznego. Zako�czenia nerwowe Udzielaj�ce dopamin� oraz zako�czenia nerwowe wra�liwe na dopamin� w uk�adzie naczyniowym wykryto u cz�owieka w naczyniach nerkowych, wie�cowych 35 Zsyntetyzowana w kom�rkach neuron�w adrenergicznych noradrenalina jest transportowana do zako�cze� nerwowych. Wi�ksza jej cz�� jest magazynowana w tych zako�czeniach w ziarnisto�ciach presynaptycznych w postaci zwi�zanej 7 bia�kiem, nieczynnej biologicznie. Noradrenalina zmagazynowana w ziarnisto�ciach jest uwalniana do cytoplazmy pod wp�ywem impuls�w nerwowych dop�ywaj�cych do zako�cze�. Cz�� jej jest wydzielana do szczeliny synaptycznej, a cz�� rozk�adana przez monoaminooksydaz� do nieczynnych metabolit�w. Wi�kszo�� wydzielonej do szczeliny synaptycznej noradrenaliny pod wp�ywem impuls�w nerwowych stanowi now